脑出血后继发血管源性脑水肿的机制研究进展(1)
中图分类号：R743.3 R255.2
文献标识码：A
文章编号：1672—1349(2007)05—0427—03
脑出血(intracerebral hemorrhage，ICH)是一种发病率、致残率及病死率部很高的急性脑血管病。ICH可引起多种继发症状，如脑水肿、颅内高压、脑疝等，ICH后血肿周围组织脑水肿的发生是ICH最为严重的继发性损伤，其产生和发展是导致ICH病情恶化的关键因素。近年来，有研究表明，ICH早期(24h内)脑水肿为细胞能量代谢障碍导致的细胞毒性脑水肿，而后期(24h后)则是血脑屏障(blood—brain barrier，BBB)破坏所致的血管源性脑水肿，且血管源性脑水肿在ICH后病情的发展与转归中发挥着重要作用。现就近年有关ICH后继发血管源性脑水肿的机制研究综述如下。
1 炎症细胞介导的炎症反应
, 百拇医药
近来研究发现，脑组织并非完全是免疫豁免区，脑缺血后缺血区及其周围组织存在有炎症反应，国内外不同研究均已证实，ICH后脑组织同样产生有炎症反应。
1.1肿瘤坏死因子-α(TNF-α)TNF-α是脑损伤后出现的多向性细胞因子，主要是由激活的单核/巨噬细胞产生，有广泛的生物学作用。TNF-α主要通过以下几种途径加重ICH后的脑损伤：①大量的TNF-α可直接作用于ICH周围区的血管内皮细胞，破坏内皮细胞的紧密连接，影响其通透性而致血管源性脑水肿；②TNF-α本身也可以破坏血脑屏障的完整性并增加其通透性，加重ICH后的继发性损伤和脑水肿；③同时活化的白细胞可释放多种炎症介质，如氧自由基、细胞因子及弹性蛋白酶等，损伤脑组织。
1.2 白细胞刘春梅等根据内皮细胞黏附因子(CD34)是反映血管源性病变的一个主要指标，在组织肿瘤时由于血管增生而表达增多，当出血及水肿时则因血管内皮破坏而表达减少的原理，分别观察大鼠ICH后血肿周围脑组织的CD34、小胶质、白细胞的动态变化。结果认为ICH后血肿周围的炎症细胞介导的炎症反应参与了ICH后继发性血管源性脑水肿的形成，推测白细胞可能通过如下机制参与BBB破坏，导致血管源性脑水肿；与内皮细胞上的黏附分子相互作用，移行出内皮细胞层，突破BBB第一层机械屏障；活化的白细胞还能分泌基质金属蛋白酶(MMPs)和激活纤溶酶系统，降解细胞外基质而破坏构成BBB第二层机械屏障的基膜；白细胞还可活化磷脂酶A2，氧化分解细胞膜上的花生四烯酸，释放大量的血管活性物质和细胞毒性酶，介导血管收缩和炎症反应，使BBB进一步受到损害，并指出小胶质可能参与了1CH后脑损伤的BBB破坏过程，但其具体机制有待进一步研究。
, 百拇医药
1.3补体补体系统在脑损伤的炎症反应中同样起着重要的作用。Homeister等研究表明，ICH后BBB的破坏，血浆内补体蛋白进入脑实质是出现脑内补体活化的重要条件。吴家幂等认为补体参与ICH后脑组织水肿的形成及脑损伤，并由此推测，ICH后补体级联可能被激活，C9表达增加，补体成分C9-C5b组成膜攻击复合物(MAC)，MAC为大分子复合物，形成跨膜孔道使大分子物质和离子双向流动攻击神经细胞、神经胶质细胞和血肿内的红细胞，从而加剧ICH后的继发性脑损伤；MAC也可以直接插入神经元、星形胶质细胞和内皮细胞，导致血脑屏障的破坏。此外，补体成分C3a和C5a能使白细胞和其他细胞去颗粒导致血脑屏障破坏；C5a与血管内皮细胞上的受体结合能改变血脑屏障的通透性，使1gG和其他血浆中大分子物质渗出进入脑组织，引起免疫反应，加重脑水肿。
2 水通道蛋白
水通道蛋白(AQP)是近10年来发现的一组膜通道蛋白，广泛存在于各种生物的细胞膜上，介导水分子的跨膜转运，调节BBB对水分子、K+的通透和冲经细胞外间隙的大小。目前在哺乳动物体内已发现10种AQP(AQPO～AQP9)，分布在体内不同的组织，其中AQP4是中枢神经系统内分布最广泛的水通道蛋白。研究发现存伴有BBB破坏的脑水肿局部出现AQP4mRNA表达变化，而在不伴有BBB破坏的弥散性脑损伤的脑水肿中，AQP4 mRNA表达改变不明显。通过AQP4基闪干预，可影响大鼠脑缺血再灌注损伤后BBB形态及功能。李燕华等，观察到ICH后神经胶质细胞线粒体肿胀、胞核溶解及足突与毛细血管基膜分离等现象，并与AQP4 mRNA表达规律变化相符合，由此认为AQP4可以改变BBB的结构与功能。滕伟禹等采用自体非抗凝动脉血注入尾状核法制作大鼠ICH模型，结果发现，在ICH岳6hAQP4mRNA表达开始升高，3d时达到高峰，之后缓慢下降，7d时仍高于正常水平。这种AQP4mRNA表达的升高，同时伴随着脑水肿的规律变化，二者呈显著正相关，即脑水肿程度随着AQP4 mRNA表达的增加而加重。因而他们推测ICH后町能通过上调AQP4 mRNA表达，增加血脑屏障通透性，参与脑水肿形成。
, http://www.100md.com
3 凝血酶
ICH后血液在凝固过程中所产生的大量凝血酶(TM)对周围组织有毒性作用，研究表明，TM在ICH后脑水肿的形成中起再要作用。脑内注射TM可诱发脑水肿形成，但其形成的机制尚未完全阐明。
关景霞等实验发现，TM对BBB通透性的影响主要在脑水肿的早期起作用，TM除对BBB通透性的影响外，TM的细胞毒性、介导炎症反应等其他方面的毒性也可能参与脑水肿肜成。组织蛋白酶G(CATG)是蛋白酶活化受体(PAR-1受体)的持砰性抑制剂，该研究亦观察了CATG对TM诱发BBB通透性增加和脑水肿的影响，发现CATG明显抑制TM诱发的BBB通透性增加和脑水肿，说明TM增加BBB通透性是TM诱发脑水肿形成的主要原因；同时TM对BBB通透性的影响是通过PAR-1受体介导的。
4 红细胞及血红蛋白
颅内占位效应、缺血、神经毒性以及血脑屏障的破坏等可能在水肿形成中起一定的作用，有研究表明，血块回缩和血浆蛋白在ICH后1h内的水肿形成中起一定作用，而TM和凝血链式反应则对ICH后24h内的水肿起重要作用，使用TM抑制剂可明显减轻这一时期的水肿；而血肿内的红细胞溶解破裂后，释放血红蛋白(Hb)，Hb主要在ICH后3 d起作用，与ICH后的迟发性脑水肿有关。孟庆伟等发现ICH后血肿内的红细胞所引起的氧化性损伤参与了ICH后迟发性脑损伤的过程。蒋辉华等。认为脑水肿的严重程度与Hb的浓度旱正相关，红细胞对ICH后脑水肿形成的影响主要在ICH后第3天，持续时间约2d，到第5天左右基本消失，其引起脑水肿的机制为红细胞溶解释放Hb所致。据Rcgan等发现，神经细胞培养物短暂暴露于Hb并没有毒性，但如果暴露超过1d则可产生
[ 下 页 ], 百拇医药(陆 晖 肖俊锋)
文献标识码：A
文章编号：1672—1349(2007)05—0427—03
脑出血(intracerebral hemorrhage，ICH)是一种发病率、致残率及病死率部很高的急性脑血管病。ICH可引起多种继发症状，如脑水肿、颅内高压、脑疝等，ICH后血肿周围组织脑水肿的发生是ICH最为严重的继发性损伤，其产生和发展是导致ICH病情恶化的关键因素。近年来，有研究表明，ICH早期(24h内)脑水肿为细胞能量代谢障碍导致的细胞毒性脑水肿，而后期(24h后)则是血脑屏障(blood—brain barrier，BBB)破坏所致的血管源性脑水肿，且血管源性脑水肿在ICH后病情的发展与转归中发挥着重要作用。现就近年有关ICH后继发血管源性脑水肿的机制研究综述如下。
1 炎症细胞介导的炎症反应
, 百拇医药
近来研究发现，脑组织并非完全是免疫豁免区，脑缺血后缺血区及其周围组织存在有炎症反应，国内外不同研究均已证实，ICH后脑组织同样产生有炎症反应。
1.1肿瘤坏死因子-α(TNF-α)TNF-α是脑损伤后出现的多向性细胞因子，主要是由激活的单核/巨噬细胞产生，有广泛的生物学作用。TNF-α主要通过以下几种途径加重ICH后的脑损伤：①大量的TNF-α可直接作用于ICH周围区的血管内皮细胞，破坏内皮细胞的紧密连接，影响其通透性而致血管源性脑水肿；②TNF-α本身也可以破坏血脑屏障的完整性并增加其通透性，加重ICH后的继发性损伤和脑水肿；③同时活化的白细胞可释放多种炎症介质，如氧自由基、细胞因子及弹性蛋白酶等，损伤脑组织。
1.2 白细胞刘春梅等根据内皮细胞黏附因子(CD34)是反映血管源性病变的一个主要指标，在组织肿瘤时由于血管增生而表达增多，当出血及水肿时则因血管内皮破坏而表达减少的原理，分别观察大鼠ICH后血肿周围脑组织的CD34、小胶质、白细胞的动态变化。结果认为ICH后血肿周围的炎症细胞介导的炎症反应参与了ICH后继发性血管源性脑水肿的形成，推测白细胞可能通过如下机制参与BBB破坏，导致血管源性脑水肿；与内皮细胞上的黏附分子相互作用，移行出内皮细胞层，突破BBB第一层机械屏障；活化的白细胞还能分泌基质金属蛋白酶(MMPs)和激活纤溶酶系统，降解细胞外基质而破坏构成BBB第二层机械屏障的基膜；白细胞还可活化磷脂酶A2，氧化分解细胞膜上的花生四烯酸，释放大量的血管活性物质和细胞毒性酶，介导血管收缩和炎症反应，使BBB进一步受到损害，并指出小胶质可能参与了1CH后脑损伤的BBB破坏过程，但其具体机制有待进一步研究。
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1.3补体补体系统在脑损伤的炎症反应中同样起着重要的作用。Homeister等研究表明，ICH后BBB的破坏，血浆内补体蛋白进入脑实质是出现脑内补体活化的重要条件。吴家幂等认为补体参与ICH后脑组织水肿的形成及脑损伤，并由此推测，ICH后补体级联可能被激活，C9表达增加，补体成分C9-C5b组成膜攻击复合物(MAC)，MAC为大分子复合物，形成跨膜孔道使大分子物质和离子双向流动攻击神经细胞、神经胶质细胞和血肿内的红细胞，从而加剧ICH后的继发性脑损伤；MAC也可以直接插入神经元、星形胶质细胞和内皮细胞，导致血脑屏障的破坏。此外，补体成分C3a和C5a能使白细胞和其他细胞去颗粒导致血脑屏障破坏；C5a与血管内皮细胞上的受体结合能改变血脑屏障的通透性，使1gG和其他血浆中大分子物质渗出进入脑组织，引起免疫反应，加重脑水肿。
2 水通道蛋白
水通道蛋白(AQP)是近10年来发现的一组膜通道蛋白，广泛存在于各种生物的细胞膜上，介导水分子的跨膜转运，调节BBB对水分子、K+的通透和冲经细胞外间隙的大小。目前在哺乳动物体内已发现10种AQP(AQPO～AQP9)，分布在体内不同的组织，其中AQP4是中枢神经系统内分布最广泛的水通道蛋白。研究发现存伴有BBB破坏的脑水肿局部出现AQP4mRNA表达变化，而在不伴有BBB破坏的弥散性脑损伤的脑水肿中，AQP4 mRNA表达改变不明显。通过AQP4基闪干预，可影响大鼠脑缺血再灌注损伤后BBB形态及功能。李燕华等，观察到ICH后神经胶质细胞线粒体肿胀、胞核溶解及足突与毛细血管基膜分离等现象，并与AQP4 mRNA表达规律变化相符合，由此认为AQP4可以改变BBB的结构与功能。滕伟禹等采用自体非抗凝动脉血注入尾状核法制作大鼠ICH模型，结果发现，在ICH岳6hAQP4mRNA表达开始升高，3d时达到高峰，之后缓慢下降，7d时仍高于正常水平。这种AQP4mRNA表达的升高，同时伴随着脑水肿的规律变化，二者呈显著正相关，即脑水肿程度随着AQP4 mRNA表达的增加而加重。因而他们推测ICH后町能通过上调AQP4 mRNA表达，增加血脑屏障通透性，参与脑水肿形成。
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3 凝血酶
ICH后血液在凝固过程中所产生的大量凝血酶(TM)对周围组织有毒性作用，研究表明，TM在ICH后脑水肿的形成中起再要作用。脑内注射TM可诱发脑水肿形成，但其形成的机制尚未完全阐明。
关景霞等实验发现，TM对BBB通透性的影响主要在脑水肿的早期起作用，TM除对BBB通透性的影响外，TM的细胞毒性、介导炎症反应等其他方面的毒性也可能参与脑水肿肜成。组织蛋白酶G(CATG)是蛋白酶活化受体(PAR-1受体)的持砰性抑制剂，该研究亦观察了CATG对TM诱发BBB通透性增加和脑水肿的影响，发现CATG明显抑制TM诱发的BBB通透性增加和脑水肿，说明TM增加BBB通透性是TM诱发脑水肿形成的主要原因；同时TM对BBB通透性的影响是通过PAR-1受体介导的。
4 红细胞及血红蛋白
颅内占位效应、缺血、神经毒性以及血脑屏障的破坏等可能在水肿形成中起一定的作用，有研究表明，血块回缩和血浆蛋白在ICH后1h内的水肿形成中起一定作用，而TM和凝血链式反应则对ICH后24h内的水肿起重要作用，使用TM抑制剂可明显减轻这一时期的水肿；而血肿内的红细胞溶解破裂后，释放血红蛋白(Hb)，Hb主要在ICH后3 d起作用，与ICH后的迟发性脑水肿有关。孟庆伟等发现ICH后血肿内的红细胞所引起的氧化性损伤参与了ICH后迟发性脑损伤的过程。蒋辉华等。认为脑水肿的严重程度与Hb的浓度旱正相关，红细胞对ICH后脑水肿形成的影响主要在ICH后第3天，持续时间约2d，到第5天左右基本消失，其引起脑水肿的机制为红细胞溶解释放Hb所致。据Rcgan等发现，神经细胞培养物短暂暴露于Hb并没有毒性，但如果暴露超过1d则可产生
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