潘会君,凌 霜,章丹丹,李亚娟,许锦文,卞 卡

    冠心病全称冠状动脉性心脏病(coronary artery heart disease,CHD),是常见的心血管疾病,是指供给心脏营养物质的血管-冠状动脉发生严重粥样硬化或痉挛,使冠状动脉狭窄或阻塞,以及血栓形成造成管腔闭塞,导致心肌缺血缺氧或梗死的一种心脏病。由于冠状动脉粥样硬化占冠状动脉性心脏病的绝大多数(95%～99%)。因此,习惯上把冠状动脉性心脏病视为冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic heart disease,CAD)。近年来大量研究显示炎症在CAD中起着重要作用[1]。炎症不仅直接参与动脉粥样硬化的形成,也导致CAD的发生。CAD病理过程始终伴随着炎症,炎症刺激iNOS产生大量的NO导致组织损伤,通过与活性氧(ROS)作用生成氧化亚硝酸根(ONOO-),ONOO-细胞毒性引起内皮损伤[2];ROS本身也可导致内皮损伤;CAD进程中还存在着NOS脱耦联产生大量NO,过量的NO对内皮产生损伤;所有这些都会形成冠脉粥样硬化,导致冠心病的发生。冠心病导致心肌缺血,心肌和血液中的环磷酸鸟苷(cGMP)发生变化。本文将回顾冠心病与炎症、活性氧/活性氮、一氧化氮合酶(NOS)及脱耦联的关系,并对中药干预NO-cGMP信号通路研究进行总结。

    1 NO-cGMP信号转导途径

    NO由NOS催化L-精氨酸与氧分子经多步氧化还原反应生成。人体内有三种不同形式的 NOS:内皮型NOS或Ⅲ型NOS(eNOS or NOS-3),神经元或脑NOS或Ⅰ型NOS(nNOS or NOS-1),诱导型 NOS或Ⅱ型NOS(iNOS or NOS-2)[3]。NO通过NO-依赖性cGMP途径和NO-非依赖性cGM P途径发挥其生理功能。cGM P依赖型信号传导是NO激活可溶性鸟苷酸环化酶(sGC),sGC是一种异质二聚体,二聚体的两个亚单位须同时表达才能被NO激活并有催化活性。sGC的全酶包括血红素,NO与血红素卟啉环中的Fe2+结合,将卟啉环中的Fe2+“拉出”平面,致整个酶构型改变,使酶变为激活状态。在sGC催化下,生成cGM P,胞内cGMP水平的升高,是NO多种生物效应的分子基础,如松弛血管平滑肌、抑制血小板聚集和参与神经传递等[4]。NO-依赖性cGMP途径是NO发挥生理功能的经典途径,cGMP的生成除了受NO的影响,还受利钠肽影响。利钠肽通过与具有高度亲和力的靶细胞表面受体结合,激活鸟苷酸环化酶,产生第二信使cGMP,cGM P可进一步激活cGM P依赖性蛋白激酶,导致细胞内Ca2+外流,产生调节尿钠排泄、舒张血管、抑制血管平滑肌增殖和肾素-血管紧素系统活性的作用[5] ......