杨继媛,吴红金

    心律失常是临床常见的复杂而危险的心血管疾病或并发症,是造成患者死亡的重要原因之一,尤其在心肌缺血、心肌梗死或心力衰竭时,心律失常的发生率、死亡率更高。因此心律失常仍然是世界范围内的研究热点。

    东汉张仲景在《伤寒论》中提出:“伤寒脉结代,心动悸,炙甘草汤主之”。多年来,炙甘草汤广泛用于治疗心律失常,并有一定的临床疗效[1,2]。甘草次酸是炙甘草汤君药炙甘草的有效活性成分,近年来,国内外学者在动物和细胞水平进行的实验研究表明,甘草次酸具有抗炎[3,4]、调节免疫、抗肝毒[5]、抗溃疡[6]、抗病毒[7]、抗心律失常[8,9]、抗癌[10]等多方面的药理作用。本文就甘草次酸的抗心律失常作用及其机制做一综述。

    1 在动物整体水平,甘草次酸抗心律失常作用的研究

    1.1 甘草次酸可对抗乌头碱等引起的心律失常 动物实验研究表明,甘草次酸[9]对乌头碱、氯化钡、氯仿、冠状动脉结扎等多种原因引起的心律失常均有治疗作用。

    谢世荣等[8]通过静脉注射乌头碱20 μ g/kg、氯化钡2 mg/kg,结扎冠状动脉制作大鼠心律失常模型,同时使用氯化钙-乙酰胆碱诱发小鼠心律失常[8]。以奎尼丁为阳性对照药物,观察甘草次酸的抗心律失常作用。结果发现,甘草次酸可使以上四种模型引起的心律失常持续时间缩短,且治疗效果优于奎尼丁。

    乌头碱是制作动物心律失常模型的经典药物,它诱发心律失常的机制是复杂的。基础研究表明,乌头碱可改变钠离子通道的生物物理学特性[11],阻断该离子通道的失活态,使钠离子通道持续开放[12],INa+增大,心肌细胞持久去极化,细胞内Na+浓度增加,激活钠钙交换体,Ca2+内流增加;其次,乌头碱可使心肌细胞肌浆网钙释放通道(RyR2)基因和蛋白表达上升,增加细胞的肌浆网钙释放,使细胞内Ca2+浓度增加[13],打破细胞内钙离子的动态平衡,引起心律失常及心肌的收缩、舒张功能障碍。另外,电生理实验也发现,乌头碱可使大鼠心肌细胞ICa-L增加,动作电位时程(APD)延长[14]。由此可见,甘草次酸可对抗 INa+、ICa-L增大和心肌细胞RyR2基因和蛋白表达增多,从而缩短乌头碱引发心律失常的持续时间。

    BaCl2诱发心律失常的机制目前尚不明确,可能是通过增加心肌细胞Na+内流,提高最大舒张期去极化速率,同时增加心肌细胞Ca2+内流而诱发后除极和触发活动,从而引起心律失常[15,16]。甘草次酸可减少BaCl2诱发的心律失常持续时间,因此推测其可能对心肌细胞Na+离子通道和Ca2+离子通道有抑制作用 ......