重组人促红细胞生成素对急性脑缺血大鼠脑梗死体积及Nrf2、HO-1表达的影响(2)
 |
| 第1页 |
参见附件。
3 讨 论
Nrf2是新近发现的一种对氧化应激非常敏感的基因转录因子，Nrf2的缺失或激活障碍，会使细胞对氧化应激的敏感性提高[4]。卒中发生前Nrf2的激活能够清除缺血半暗带区的自由基。HO1是一种重要的抗氧化酶，又称热休克蛋白32(HSP32)，在各种理化因素如发热、氧化应激等状态下，可在脑中大量被诱导、表达，从而发挥作用。rhEPO在缺血性脑损伤中具有抗氧化作用，但其抗氧化作用机制是否与Keap1Nrf2/ARE抗氧化系统有关，尚不清楚。
本研究通过观察大鼠局灶性脑缺血模型Nrf2及HO1的表达，进一步探讨rhEPO的抗氧化作用机制。免疫组化结果证实，假手术组有少量的Nrf2和HO1阳性细胞；缺血组Nrf2核阳性细胞和HO1阳性细胞增多，提示急性脑缺血发生后，Nrf2与Keap1分离，转位进入胞核，进而与核内的ARE结合，上调HO1；rhEPO治疗组与缺血组相比，Nrf2核阳性细胞和HO1阳性细胞明显增多，提示rhEPO可能促进了Nrf2的核转位。本研究表明，脑缺血发生后，脑中Keap1Nrf2/ARE抗氧化系统被激活，rhEPO可能通过激活该抗氧化系统来发挥抗氧化作用。
假手术组中有少量的阳性细胞，表明机体在生理状态下，有少量的Nrf2和HO1蛋白的表达，并处于转录翻译与降解的平衡状态，这样就维持了生理条件下机体内的氧化/抗氧化系统的平衡。由于本研究只局限在蛋白水平，rhEPO对Nrf2、HO1核酸水平的影响以及调控机制尚不明确。
有研究表明，PI3K[5]、PKC/络氨酸[6]、MAPK[7]等细胞内信号传导途径在该抗氧化系统的激活机制中起了非常重要的作用。但有关rhEPO对该系统的激活机制的研究甚少，Hwang等[8]研究表明HO1的上调是通过激活PI3K和ERK激酶而实现的。Gene等[2]的研究认为，rhEPO通过PI3K、MAPK途径，促进Nrf2的核转位，从而上调HO1的表达。对于rhEPO激活该氧化系统的具体机制有待进一步研究。
rhEPO能在急性脑缺血大鼠模型中发挥神经保护作用，其机制可能与上调缺血半暗带中Nrf2和HO1的表达，参与Keap1Nrf2/ARE抗氧化系统有关。
参考文献：
[1] Cuzzocrea S,Riley DP,Caputi AP,et al.Antioxidant therapy:A new pharmacological approach in shock,inflammation,and ischemia/reperfusion injury[J].Pharmacol Rev,2001,53:135139.
[2] Gene S,Akhisaroglu M,Kuralay F,et al.Erythropoietin restores glutathione peroxidase activity in 1methyl4phenyl1,2,5,6tetrahydropyridineinduced neurotoxicity in C57BL mice and stimulates murine astroglial glutathione peroxidase production in vito [J].Neuresci Lett,2002,321:7376.
[3] Longa EZ,Weinstein PR,Carlson S,et al.Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats[J].Stroke,1989,20(1):8491.
[4] Kobayashi A,Ohta T,Yamamoto M.Unique function of the Nrf2 keap1 pathway in the inducible expression of antioxidant and detoxifying enzynmes[J] ......
您现在查看是摘要介绍页，详见PDF附件(1833kb)。