武 丽

    血管内皮生长因子基因治疗心血管疾病的研究进展

    武 丽

    血管内皮生长因子(VEGFs)介导的治疗性血管生成成为一种新兴的方法，可以治疗缺血性心血管疾病和其他缺血性疾病。本文通过综述一系列大型动物复制临床相关疾病模型的临床前研究及相关的临床试验，探讨该治疗方法的安全性、可行性和有效性。

    心血管疾病；血管再生；血管内皮生长因子；基因治疗

    心血管疾病作为世界上发病率最高的慢性非传染性疾病，是人类健康的最大威胁。尽管针对不同的疾病临床有多种治疗方法，但是冠心病、缺血性心肌病、外周血管疾病仍然是临床治疗的难题，尤其是合并有2型糖尿病的患者。将血管再生基因转移至局部缺血心肌和骨骼肌有望成为治疗缺血性心肌病及外周血管疾病的有效方法，特别是对于那些其他治疗方法效果不佳的患者。血管内皮生长因子(VEGF)基因治疗、成纤维细胞生长因子基因治疗和肝细胞生长因子基因治疗已经成为治疗疾病的一种治疗手段[1]。而且这些基于生长因子的基因治疗已进行了重组蛋白试验，从这些试验中获得了大量安全性和毒理性的数据。

    1 血管再生治疗

    血管再生治疗是指医源性地为缺血部位提供促血管再生的微环境，从而使缺血组织新生毛细血管网。生理学状态下，抑制血管再生的因素多于促进血管再生的因素，使得血管再生无法实现，可以靶向导入促血管再生的因子来打乱这种平衡。血管再生包括两种机制：血管发生(vasculogenesis)和血管新生(angiogenesis)[2]。血管发生是指在胚胎期，来源于中胚层的干细胞增殖和分化，形成内皮细胞，进而与其他细胞形成原始的心血管系统；而血管新生出现在血管发生之后，是指自体血管以出芽或分支的方式生长出新血管的过程。血管舒张及血管通透性的改变可以引起血管新生。分子、细胞、体液和机械因素等共同导致血管壁自身稳态的破坏，导致内皮细胞增殖、迁移。大量的刺激因子和抑制因子，包括细胞因子、蛋白酶、细胞外基质蛋白质和黏附分子共同参与了这一过程[3]。最初，人们认为血管发生和血管新生是各自独立发生的事件，血管发生仅发生在胚胎发育期，而血管新生可发生于成年人。然而现在认为这两种血管再生机制在同一微环境下共同参与血管再生过程[4，5]，据报道血管发生完成了成人3.5%～25%的血管再生过程。与血管发生及血管新生相比，动脉生成更有临床意义，动脉生成并不是一支全新的血管生成，而是动脉自身形成分支[6]。这说明动脉的结构发生了重塑，部分是由于血管壁剪切力发生了变化，并不完全是由于血管扩张引起的[7]。

    而这种剪切力的变化导致内皮细胞释放某种因子 ......