张蓓蓓，蔡 辉

    Rho/ROCK信号通路与间质纤维化关系的研究进展

    张蓓蓓，蔡 辉

    间质纤维化是由细胞外基质(ECM)过度沉积引起的病理改变，是肝硬化、特发性肺纤维化、高血压、慢性肾炎、系统性硬化症等多种疾病致死的主要原因。纤维化组织的重要特征是肌成纤维细胞(MFB)的出现。Rho/ROCK信号通路介导的肌动蛋白骨架重组在MFB表型分化、收缩、迁移等行为中具有重要意义。阻断Rho/ROCK信号通路是治疗纤维化相关疾病的重要目标。本文综述了Rho/ROCK信号通路对MFB肌动蛋白骨架的调节，阐述了其在纤维化发生、发展中的作用。

    间质纤维化；Rho；Rho激酶；肌成纤维细胞；肌动蛋白骨架

    肌成纤维细胞(myofibroblast，MFB)是参与损伤修复和纤维化的主要细胞。Rho/Rho激酶(Rho-associated kinase，ROCK)信号通路介导的肌动蛋白骨架重组与MFB表型分化、收缩、迁移等行为关系密切。本文将对此进行综述，以期为治疗纤维化相关疾病提供新的思路。

    1 Rho/ROCK信号通路

    Rho/ROCK信号通路广泛参与生物体内细胞增殖、迁移、凋亡、基因表达等行为。

    Rho包括RhoA、RhoB和RhoC三种异构体。Rho分子内GTP/ GDP结合域可以催化GTP水解，使Rho在活性型(GTP结合型)和失活型(GDP结合型)构象之间循环。Rho羧基端的共同结构域是翻译后修复的位点，其中包括异戊烯基转移酶底物半胱氨酸残基，只有经过修饰的Rho才具有活性。Rho上游信号因子包括：Eph受体(ephrin receptor)、髓鞘相关抑制分子(myelin-associated inhibitors)、溶血磷脂酸 (lysophosphatidic acid，LPA)、1-磷酸鞘氨醇(sphingosine -1- phosphate，S1P)、凝血酶(thrombin)[1]、血栓素A2(thromboxane A2)及其他细胞因子受体等。Rho下游信号因子包括ROCK、p140mDia、蛋白激酶N(protein kinase N，PKN)、Rho结合蛋白(Rhophilin)和 Rho靶蛋白(Rhotekin)等[2]。

    ROCK是最早发现的Rho蛋白效应分子，属于丝氨酸/苏氨酸激酶，包括高度同源的ROCK1和ROCK2两个亚型。ROCK由N端的激酶结构域、中间包含Rho结合区域(RBD)的螺旋结构区及C末端富含半胱氨酸的PH结构域(CRD)构成 ......