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    多个大型临床研究已发现，肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)阻断剂可降低糖尿病高危人群的新发糖尿病发生率[1-2]，研究已证实胰腺也存在局部RAS[3]，糖尿病发生时胰腺局部RAS被异常激活，导致胰岛β细胞功能受损[4-7]。前期研究也表明阻断RAS可减轻胰岛细胞的凋亡及氧化应激，改善胰岛素抵抗，发挥抗糖尿病作用[8-9]。转化生长因子-β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)/Smads信号转导通路能够参与多种生物学效应，包括参与细胞外基质(extracellular matrix，ECM)沉积、过度纤维化等重要的生物学活动。有报道TGF-β1/Smads过度激活与心肌病、糖尿病肾病以及非糖尿病性肺间质纤维化的发生密切相关[10-12]。有研究发现，血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)和血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)可通过下调转化生长因子β1的表达来改善胰腺炎动物模型胰腺的纤维化[13-15]。

    本实验以高脂高热量饮食喂养，配合小剂量链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)腹腔注射构建糖尿病大鼠模型，然后给予ARB类药物(氯沙坦)进行干预，观察血糖、胰岛素分泌、胰岛素抵抗及胰岛的病理形态学变化，并从基因和蛋白两方面检测胰岛局部TGF-β1、Smad7以及反映纤维化的I型胶原(collagen type I，Collagen I)的表达，探讨阻滞血管紧张素Ⅱ 1型受体对胰岛纤维化的影响、对胰岛功能的保护作用及其机制。

    1 材料与方法

    1.1 动物模型的建立和分组 180 g～220 g的Wistar雄性大鼠26只，购自山西医科大学实验动物中心，随机选取8只作为正常对照组，以普通饲料喂养，余18只喂以高脂高热量饲料，8周后一次性腹腔注射链脲佐菌素(30 mg/kg)，72 h后大鼠尾静脉采血，糖尿病模型初步确定的血糖值为≥16.7 mmol/L。由于应激、环境等因素的影响，各组空腹血糖和随机血糖还需在一周后进行复测，测得的随机血糖≥16.7 mmol/L，空腹血糖≥11.1 mmol/L，且伴有多尿、多饮、多食现象的大鼠可认为造模成功，其中有16只造模成功。将造模成功的大鼠随机分为糖尿病对照组和氯沙坦干预组，各组8只。使用氯沙坦(默沙东公司)30 mg/(kg·d)对干预组大鼠进行灌胃治疗 ......