杨博文，毛兴佳，马 腾，宋濬哲，李 凡，张 策

    阿尔茨海默病(AD)是一种起病隐匿的神经系统退行性疾病，以进行性认知功能障碍和行为损害为特征，它是老年期痴呆最常见的形式。老年斑和神经纤维缠结是AD标志性的病理改变。Aβ肽是老年斑与神经纤维缠结的主要成分，包含40个或42个氨基酸，由淀粉样前体蛋白(APP)经酶切形成。Aβ积累、聚集、沉积在脑实质内形成老年斑，同时在脑血管周边区造成淀粉样血管病(CAA)，这可能是AD发病机制的中心环节[1]。除了Aβ的沉积，可溶性Aβ寡聚物通过破坏突触功能和激活下游毒性通路而损伤突触，最终导致神经退行性病变和认知障碍[2]。

    无论早发型家族性阿尔茨海默病(FAD)，还是迟发型阿尔茨海默病(LOAD)，均与遗传因素有关。根据双生子研究的结果，预测得出LOAD的遗传可能性高达80%[3]。人类ApoE具有三种主要的亚型：ApoE2、ApoE3、ApoE4，不同的亚型具有不同的生物学作用，在编码ApoE的基因中，ApoE4是LOAD最重要的易感基因[4]，而ApoE2等位基因则对AD发病具有保护作用[5]。虽然利用全基因组相关研究(GWAS)明确了其他的LOAD遗传基因位点，但它们增加AD患病风险的作用比ApoE弱很多[6]。虽然大量研究包括体内和体外实验已经证实了ApoE4增加AD患病风险的途径，但仍无法理解其确切的机制，且现有的解释还存在争议。

    本研究着重讨论ApoE亚型如何以不同的方式调节AD的发病过程，特别是由Aβ介导的途径，阐述ApoE的结构及其生物化学的特点，ApoE对脑内细胞摄取Aβ的作用，ApoE在Aβ聚集和清除过程中发挥的作用。Aβ也会对ApoE产生作用，即Aβ与ApoE之间可能存在相互作用。

    1 ApoE的结构和生物化学特点

    1.1 ApoE的结构特点 人类ApoE蛋白是由299个氨基酸组成的载脂蛋白，它具有两个结构域即N-末端结构域和C-末端结构域，分别包含受体结合区和脂质结合区[7]。人类ApoE基因位于19q13，编码着三种主要的ApoE亚型：ApoE2，ApoE3，ApoE4。三种ApoE亚型的区别仅在于112位和158位上的氨基酸残基不同：ApoE2(Cys112，Cys158)、ApoE3(Cys112，Arg158)、ApoE4(Arg112，Arg158)[8]，这种区别在分子和细胞水平决定了ApoE的结构和功能，同时也改变了与AD相关的病理作用。ApoE2与ApoE3倾向于和高密度脂蛋白(HDL)结合，而ApoE4与低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)的亲和力更高[9-10] ......