前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)是一种与家族性高胆固醇血症密切相关的基因，其表达产物PCSK9蛋白可与低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)竞争性结合低密度脂蛋白受体(LDL-R)，促进受体降解，导致可与LDL-C结合的受体数目减少，从而影响胆固醇代谢，引发高胆固醇血症。LDL-C作为心血管事件的独立危险因素与强有力预测因子，其水平的升高使病人发生血管事件的风险明显增加[1]。随着人们对PCSK9基因突变所致高胆固醇血症的研究不断深入，也为降胆固醇治疗提供了新的思路。PCSK9抑制剂作为一种新型降脂药，通过选择性抑制PCSK9靶点达到降低LDL-C的目标，进而减少了心血管不良事件的发生[2]。因此，对PCSK9抑制剂的研究成为降脂治疗的一个里程碑，具有十分重要的意义。

    1 PCSK9与高胆固醇血症

    PCSK9最早在2003年被Seidah等[3]发现，是与家族性高胆固醇血症发生相关的基因之一，是到目前为止已经确定的9种哺乳动物前蛋白转化酶中的一种[4-5]，主要由肝脏分泌产生并释放入循环血液中[6]。正常情况下，循环血液中的LDL-C与肝细胞表面的LDL-R结合后进入肝细胞内完成代谢，随后与LDL-C解离的LDL-R重新回到肝细胞表面继续与血中LDL-C结合，降低血清LDL-C水平。PCSK9基因遗传变异可通过调节肝细胞表面LDL-R数量，间接引起血清LDL-C水平的变化。PSCK9基因在不同位点发生突变可引起不同的结局，可分为两大类：功能获得型突变与功能缺失型突变。S127R、F216R、D374Y、N425S*、R496W*等位点突变可使PCSK9基因发生功能获得性突变[7-12]，PCSK9活性增强、降解减少[5，7]，与肝细胞表面LDL-R的结合增多，形成的PCSK9/LDLR复合物转移进入肝细胞内，到达溶酶体被降解，被降解的LDL-R无法重新回到细胞表面继续利用，使肝细胞表面可与LDL-C结合的受体数目减少，从而影响循环血液中LDL-C在肝脏的代谢，最终导致LDL-C浓度升高[13-14]。相反，R46L、R97、G106R、Y142X、L253F、A443T、C679X等位点突变则可引起PCSK9功能缺失型突变[5， 11，15-16]，降低PCSK9的水平与活性，减少对LDL-R的降解，增加肝脏对LDL-C的清除，降低血清LDL-C水平。

    2 PCSK9与动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)

    ASCVD是目前危害人类健康的最主要疾病之一，已成为导致我国城乡居民死亡的首位死因[17] ......