Sirtuins，一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依赖性脱乙酰化酶，首先在酵母中被发现，它属于Ⅲ类组蛋白脱乙酰基酶[1]，具有250个氨基酸核心与可变的氨基和羧基末端，具有高度保守的NAD+结合催化结构域。哺乳动物不同亚细胞结构包含7种Sirtuins(SIRT1～SIRT7)，其中SIRT1是首先被确定并广泛研究的，主要定位于细胞核中，在特定条件下转位到细胞质中。除了公认的去乙酰化酶功能外，由于Sirtuins染色质修饰活性，参与转录后修饰，这些与能量代谢变化、老化及抵抗氧化应激反应密切相关，且与心血管疾病密切相关，包括动脉粥样硬化、心力衰竭、高血压、衰老、糖尿病及其他心血管相关疾病。现探讨SIRT1调控的细胞和分子信号在心血管疾病氧化应激介导的病理过程中的保护作用。

    1 SIRT1途径的信号转导

    SIRT1表达和激活受几种细胞条件影响，如热量限制、运动和氧化应激。细胞中SIRT1利用NAD+作为底物，同时NAD+水平也可控制SIRT1的脱乙酰活性。在NAD+合成补救途径中，烟酰胺磷酸核糖转移酶(nicotinamide phosphoribosyl transferase，NAMPT)催化烟酰胺转化为烟酰胺单核苷酸，之后通过烟酰胺/烟酸单核苷酸腺苷酰转移酶(nicotinic acid mono-nucleotide adenylyltransferase，NMNAT)转化为NAD+。NAMPT在哺乳动物NAD+生物合成途径具有限速酶作用。增加的NAMPT活性提高了细胞总NAD水平和之后的SIRT1转录调节活性。NMNAT可监管SIRT1在其靶基因启动子上的去乙酰化活性[2]。

    众多反馈机制引起SIRT1激活，如SIRT1和叉头转录因子的相互作用，SIRT1-AMP活化蛋白激酶(AMPK)途径。Hu抗原R(HuR)是一种RNA结合蛋白，调节众多目标mRNA稳定性，并结合SIRT1 mRNA的3’非翻译区，引起SIRT1 mRNA稳定性和SIRT1表达上调[3]。氧化应激过程中，HuR被磷酸化，导致HuR-SIRT1 mRNA复合物解离和之后的SIRT1 mRNA衰变。体外和体内模型中，SIRT1核蛋白活性调节剂可增强SIRT1介导的p53脱乙酰化并阻止p53介导的转录活性[4]。癌高甲基化基因1(hypermethylated in cancer 1，HIC1)中的高甲基化和缺失乳腺癌1(deleted in breast cancer 1，DBC1)已确定为SIRT1的负调节因子。HIC1是一种转录抑制因子 ......