癫痫是以脑部神经元异常放电所致的突然、反复和短暂的中枢神经系统功能失常为特征的一种疾病。全球大约有7 000万人罹患癫痫，我国大约有900万癫痫病人[1-2]。目前，我国临床上有近30种抗癫痫西药，但临床上约有50%新诊断的病人首次接受药物治疗后，癫痫不能够得到控制；另有约30%的病人为耐药性癫痫[3]。2010年国际抗癫痫联盟对耐药性癫痫的定义达成共识，一是抗癫痫药物治疗的结局分类：临床无发作、治疗失败及不确定； 二是在治疗失败的基础上提出了耐药性癫痫的核心定义：两种正确选择、可耐受的抗癫痫药，经足够疗程及剂量治疗(单药或联合用药)后仍未能控制发作的癫痫[4]。针对癫痫耐药性发病机制目前存在6种假说：多药转运体假说、基因突变假说、药物靶点假说、药代动力学假说、神经网络假说以及疾病自身严重性假说[5]。其中多药转运体假说于1995年由美国学者Tishler提出，认为多药转运蛋白P糖蛋白(P-gp)参与了抗癫痫药物的跨膜转运，能够通过水解三磷酸腺苷(ATP)获取能量，主动将抗癫痫药物逆浓度梯度外排出脑组织，降低脑组织中药物浓度，而引起癫痫多药耐药[6]。多药转运体假说的提出引起了学术界的广泛关注与研究。理论上P-gp介导耐药性癫痫假说的成立应当满足以下3个前提：第一，癫痫耐药病人血脑屏障中P-gp高表达；第二，抗癫痫药物为P-gp作用底物；第三，癫痫耐药病人脑组织中抗癫痫药物浓度较药物敏感性癫痫病人低。本研究就这3个方面进行综述，为P-gp介导耐药性癫痫的假说的成立提供可能的科学证据。

    1 P-gp概述

    P-gp 为ATP 结合盒超家族蛋白(ATP-binding cassette，ABC)成员，分子量约为170 KD。1976年Juliano 和 Ling在秋水仙碱耐药的中国仓鼠卵巢细胞中发现P-gp。人体中P-gp主要由位于人类第7号染色体 q21.1的多药耐药基因1和2(multi-drug resistance gene，MDR)编码[7]，而啮齿类动物则有mdr1a、mdr1b和mdr2 3个基因可编码 P-gp[8]。其中人体中的MDR1与啮齿类动物的mdr1a、mdr1b功能相同，编码P-gp参与多药耐药。而MDR2与mdr2则主要表达胆小管胆碱转运蛋白[8-9] ......