张运娇，赵桂峰

    心肌纤维化(myocardial fibrosis，MF)是指心脏成纤维细胞(cardiac fibroblasts，CFs)异常增殖，细胞外基质(extracellular matrix，ECM)合成与降解失衡而过度沉积[1]，伴心肌胶原，主要是Ⅰ型胶原(Col-Ⅰ)和Ⅲ型胶原(Col-Ⅲ)比例失调及排列紊乱的病理改变。心肌纤维化是心室重塑的病理基础，引起心脏舒缩功能障碍，继而导致或加重心力衰竭、心律失常，甚至引起心源性猝死。

    研究发现，缺血缺氧、炎症、机械应力等因素刺激均可导致心肌纤维化的发生，其机制主要涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统、转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)/Smads信号通路、RhoA/RhoA相关蛋白激酶(ROCK)信号通路、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路、核转录因子-κB(NF-κB)炎症信号通路、氧化应激等。研究表明上述多种因素及信号通路共同参与、相互影响，且多以TGF-β/Smads为共同途径影响心肌纤维化，因此，调控TGF-β/Smads信号通路为防治心肌纤维化的关键[2]。

    TGF-β是由Assoian等[3]于1983年从血小板中提取的一类超家族分子，可激发细胞多种应答反应，广泛参与调控细胞的增殖、分化、凋亡、免疫等过程[4]。研究发现，TGF-β1是活性最强且分布最广的亚型，与组织纤维化关系最为密切[5]。Smads蛋白为TGF-β信号转导通路中下游主要效应分子，目前研究发现共有8种Smads蛋白，包括受体调节型(R-Smads)：Smad 1、Smad 2、Smad 3、Smad 5、Smad 8；共同介质型(Co-Smads)：Smad 4；抑制型(I-Smads)：Smad 6、Smad 7[6]。活化的TGF-β1与TGF-βⅡ型受体(TβRⅡ)结合后再激活TGF-βⅠ型受体(TβRⅠ)与其结合，通过磷酸化Smad2/3蛋白并与Smad4形成复合体，继而发生核转位以调控相关基因如Col-Ⅰ、Col-Ⅲ的表达。Smad7则通过与TβRⅠ结合，与R-Smads发生竞争，对心肌纤维化起负反馈调节作用。TGF-β/Smads通路调控着心肌纤维化的进展。

    近年来，研究发现多种中药可通过调控TGF-β/Smads通路改善心肌纤维化，且以多靶点、多层次的特点展现出广阔的开发前景。心肌纤维化贯穿于诸多心系疾病中，归属于中医学“胸痹”“心痛”“心悸”等范畴。因其病程长，久病致虚，久病致瘀，心肌纤维化中医病机总属本虚标实 ......