乔 晶，王 彦

    2017年，国际糖尿病联合会报告显示，全世界有4.25亿糖尿病病人，据预测，在未来28年内，罹患糖尿病的人数仍会继续增长，到2045年将达到6.29亿人[1]。目前已证实，胰岛素抵抗在糖尿病发生、发展中占据着重要地位，β细胞功能衰竭是其原因或结果尚不确定。不过，糖尿病从根本上说是一种β细胞异常的疾病，当β细胞暴露于体内营养过剩和胰岛素抵抗引起的细胞应激时，这一点就表现得很明显[2]。近年来，越来越多的临床和实验证据支持β细胞功能衰竭在2型糖尿病(T2DM)发病机制中的重要作用。除了β细胞凋亡，β细胞脱分化也是导致功能性β细胞数量减少及质量下降的另一主要原因[3]。在某些条件下，成熟β细胞可能在不同程度上失去其分化的表型和细胞特性，并回归到分化程度较低的状态，称之为β细胞脱分化。

    人类和啮齿动物胰腺中表达完整的肾素-血管紧张素系统(RAS)，在高糖高脂条件下，胰腺内局部RAS被激活。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)/血管紧张素Ⅱ 1型受体(AT1R)轴激活后会诱导胰岛细胞发生炎症、氧化应激、凋亡、脱分化等，加剧糖代谢紊乱。然而，RAS也能改善胰岛细胞功能及血糖调节，血管紧张素转换酶2(ACE2)/血管紧张素(1-7)[Ang(1-7)]/Mas轴的上调被认为是改善血糖调节的重要参与者[4]。另外，ACE2还可减弱AngⅡ对胰岛的作用。了解这些机制可能有助于防止β细胞脱分化，从而恢复β细胞功能。因此，本研究就ACE2和β细胞脱分化之间的关系及机制进行探讨。

    1 ACE2在胰岛中的分布及表达

    ACE2最早是在人类心力衰竭和淋巴瘤cDNA文库中发现的，后来被证明是严重急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒的受体[5]。ACE2是首个序列同源性为42%的血管紧张素转换酶(ACE)同系物，与ACE不同的是，这种锌金属丙烯酰化酶仅含有一个HEXXH同源序列，从而产生单羧肽酶活性。虽然ACE2具有ACE的催化结构域，但对ACE抑制剂不敏感[6]。ACE2在胰腺中主要表达于α细胞和胰岛微血管内皮中，与血糖稳态和保护胰岛功能有关[7]。其主要底物是AngⅡ，从AngⅡ中切割末端的苯丙氨酸残基生成Ang(1-7)，从而降低AngⅡ水平，Ang(1-7)通过结合Mas受体起到对抗AngⅡ的生理作用[8]。胰腺ACE2表达降低使T2DM病人RAS过度激活与糖代谢受损之间产生了联系，它对调节血糖的有益作用主要是通过Ang(1-7)/Mas信号传导和AngⅡ/AT1R信号降低而介导的[9-10] ......