刘珂珂，黄 涯，吕 梦，娄利霞，程 涓，聂 波，张冬梅，吴爱明，赵明镜

    内质网稳态的丧失是多种心血管疾病的病理基础。内质网非常活跃，易受到环境因素的影响。在缺氧、缺糖、三磷酸腺苷耗竭、钙超载等内外环境应激因子刺激下，细胞均可引起内稳态失衡，使未折叠蛋白或错误折叠蛋白在内质网腔积聚，继而激活蛋白质质量控制系统，对蛋白质合成和降解做出适应性调整，以恢复其正常功能。根据诱发原因的不同，内质网应激可分为3类：未折叠/误折叠蛋白激发的未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)、过多表达的蛋白质经内质网膜转运激发的过负荷反应以及固醇剥夺激活的级联反应。其中，以UPR与心血管疾病联系最为密切。适度的内质网应激是细胞的自适应反应，有利于内质网功能的恢复，为细胞生存提供了保障。然而，如果内质网应激是严重或持续的，蛋白质错误折叠未得到解决，则会进一步诱发炎症和凋亡，以清除受累细胞。本研究就内质网应激UPR在几种常见心血管疾病中的研究进展进行综述。

    1 内质网应激的信号转导途径

    内质网应激主要包括蛋白激酶RNA样内质网激酶(protein kinase RNA-like ER kinase，PERK)、肌醇需要蛋白1(inositol-requiring protein 1，IRE1)、激活转录因子-6(activating transcription factor 6，ATF-6)3条信号转导途径[1]。正常情况下，免疫球蛋白结合蛋白(BIP)/葡萄糖调节蛋白78(GRP78)与PERK、IRE1、ATF-6结合存在，发生内质网应激UPR时，GRP78与误折叠蛋白或未折叠蛋白结合，从而释放PERK、IRE1、ATF-6，引发下游的级联反应。其中IRE1和PERK通过细胞质内结构域二聚化和自身磷酸化而被激活。IRE1可以诱导人X盒结合蛋白1(X-box binding protein 1，XBP-1)表达，XBP-1蛋白与UPR及内质网相关降解途径(ER-associated degradation，ERAD)基因促进子结合，促进降解。PERK则磷酸化真核细胞起始因子 2α(eukaryotic initiation factor 2α，eIF2α)第51位丝氨酸，阻断蛋白质信使RNA(mRNA)的翻译，也可选择性活化转录因子-4(activating transcription factor-4，ATF-4)的翻译，从而增加伴侣分子的合成，上调与氧化应激相关基因的表达。ATF-6则以囊泡转移的途径转入高尔基体 ......