陈 健，王建斌，郝晓燕，孙海瑞，何怡华

    结节性硬化(tuberous sclerosis complex，TSC)是一种常染色体显性遗传疾病，其在正常人群中的发病率为1/6 000～1/10 000[1-2]。TSC病人的临床表型和症状往往差别较大，最常见的临床表现包括智力障碍、孤独症或癫痫等中枢神经系统症状，其主要由皮质及室管膜下病变引起，少数由未分化的巨细胞瘤引起[3-5]。累及多系统的错构瘤形成则是另一种主要表现，可见于皮肤、肝脏、肾脏、肺部[6]。大多数情况下，病人都是因为明显的皮肤症状或癫痫前来就诊。传统的TSC诊断标准主要以临床表型为基础，对于临床表型不典型的病人诊断常较困难。2012年修订的TSC诊断标准将TSC1和TSC2基因的致病突变作为一项单独的TSC基因诊断标准[7]，上述两个基因分别位于9q34和16p13.3，9q34包含23个外显子，16p13.3包含41个外显子[8]。这两个基因均为肿瘤抑制基因，分别编码形成错构瘤蛋白和马铃薯蛋白，并形成一个主要的雷帕霉素受体复合体1(the mammalian target of rapamycin，mTORC1)，控制细胞的增殖、分化、黏附生长和迁移，对于mTORC1的靶向治疗成为目前研究的热点[9]。除此之外，两个基因还在大脑皮质分化和生长控制方面起着重要作用。在新近研究报道的TSC突变中，TSC新发突变的比例超过2/3[10]。

    虽然越来越多的TSC基因突变被报道，但特定突变与特定表型之间的对应关系尚不清楚，常可见相同家系突变在亲代和子代病人中的表型存在较大的差异[11]。本研究对42例临床确诊为TSC的病人进行家系临床表型和遗传学分析，探讨不同突变与临床表型之间可能的关联。

    1 资料与方法

    1.1 研究对象 本研究系一项前瞻性研究，经首都医科大学附属北京安贞医院伦理委员会批准。通过与TSC中国协会合作，于2015年9月—2017年12月入组42例独立的TSC病人及其家系，所有病人都被临床确诊为TSC。对所有病人及直系亲属进行了TSC1和TSC2目标基因检测。经北京安贞医院伦理委员会批准，所有接受基因检测病人家系均需签署知情同意 ......