邓林华，陈善夫，李 娟，赵英强，柳 威

    心血管疾病是人类死亡的主要原因之一，占全因死亡率的32%[1]。随着人口老龄化加剧，因心血管疾病的死亡人数不断升高，2020年心脏代谢疾病如动脉粥样硬化和糖尿病成为全球疾病负担的主要原因。因此，检测心血管疾病早期标志物并及时干预显得尤为重要。近年来，肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族在心血管疾病潜在生物标志物众多分子中受到极大关注，该家族成员包括骨保护素及其配体，他们是核转录因子κB(NF-κB)配体(RANKL)和TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)的受体激活剂。骨保护素/RANK/RANKL信号通路是调节骨形成和骨吸收平衡的关键，可诱导骨重建并调节破骨细胞分化和活化[2]。有研究显示，骨调节蛋白和血管生物学之间存在密切关系，血管钙化与骨重建是一种包括诱导和抑制的主动调节过程，血管钙化病人发生不良心血管事件风险较高[3]，且有证据表明，骨保护素在心脏代谢性疾病中作用可能是重要的[4]。

    1 骨保护素和TNF相关凋亡诱导配体作为心脏代谢疾病生物标志物的结构和功能

    1.1 骨保护素的结构和生物学功能 骨保护素最初是从人成纤维细胞培养基中纯化，且Tsuda等[5]将骨保护素描述为破骨细胞生成抑制因子(OCIF)，由于其具有抑制骨重吸收的能力称为骨保护素。骨保护素是TNF受体超家族的细胞因子，由TNFRSF11B基因编码，其包含7个结构域，结构域1～4富含半胱氨酸并与TNF受体细胞外结构域具有结构相似性，且足以消除破骨细胞生成；结构域5和6包含死亡结构域，其与Fas和TRAIL死亡受体具有相似性；结构域7是由50个氨基酸组成的，含有对二硫键形成和骨保护素二聚化必需的cys-400残基[6]，在骨保护素释放和活性调节方面发挥重要作用[7]。分泌骨保护素单体和二聚体形式之前，21a信号肽从N-末端切割，产生380aa成熟的骨保护素蛋白。循环骨保护素作为60 kD游离单体和120 kD二硫键连接的同型二聚体形式或作为与其配体RANKL和TRAIL结合的骨保护素形式存在。

    骨保护素在体内由内皮细胞、血管平滑肌细胞(VSMC)和成骨细胞表达。骨保护素通过免疫组织化学在主动脉和冠状动脉粥样硬化斑块内或血管平滑肌细胞周围可检测到[8-9]。炎性因子、激素和各种循环化合物刺激时，内皮细胞在基础条件下释放骨保护素。炎性因子如TNF-α和白细胞介素(IL)-1β可增加骨保护素的表达水平。内皮细胞内骨保护素与Weibel-Palade体(WPB)分泌颗粒的血管性血友病因子(vWF)相关。vWF多聚体大小可通过糖蛋白血小板反应蛋白-1(TSP-1)控制 ......