毛鑫羽,黄宇虹,王保和

    随着药物研究与开发的不断发展,药物的安全性问题愈来愈受到关注,药物安全性的相关基础研究广泛开展。虽然大部分药物上市后被证实安全有效,但仍有部分药物在临床应用的安全方面存在隐患[1]。要正视药物的毒性,选用合适的生物毒性模型,用科学客观的数据对药物的毒性进行正确评价。

    药物毒性主要体现在对心、肝、肾等主要脏器的损害方面,其中药物心脏毒性是指药物在相对小的剂量和相对短的时间内对心脏生理功能产生影响或损害心肌的药效反应[2]。心脏毒性反应多会导致心肌病的发生,严重影响心肌及心脏电生理功能[3],心脏安全性是药物研发阶段临床应用前及上市前后需要持续考量的重要指标,如何详细全面地评价药物心脏安全性、正确认识药物心脏毒性,是药物安全性评价的重点[4]。

    在广泛开展的药物安全性评价基础研究中,模型的建立是进行进一步医学试验和假说的基础,具有不可替代的重要意义,掌握药物心脏毒性的临床试验前筛选技术,找到能够快速、准确、敏感地反映外源性化合物对生物体毒性作用的评价模型已经成为药物安全性评价亟待解决的重要问题[5-6]。现对药物心脏毒性模型的建立与评价进行综述。

    1 体外模型

    1.1 离体心脏 离体大鼠心脏模型已经广泛用于心脏缺血再灌注损伤等相关研究,或应用于监测药物对心脏功能和节律的影响等研究中。Robert[7]建立了离体大鼠心脏的短期模型,通过左室压反映药物的心脏毒性。1895 年德国生理学家Oscar Langendorff 首次成功制备了哺乳动物的离体心脏灌流装置[8],命名为Langendorff 离体心脏灌流模型。K-H 灌流液经由主动脉根部灌注冠状动脉循环,从冠状静脉窦流入右心房,与生理状态下的血液灌流方向相反[9]。正常情况下,大鼠立体心脏经Langendorff 装置灌流后数秒即可恢复自主搏动,20 min 左右心室内压趋于稳定,心率及节律稳定,偶尔发生心律失常[10]。通过建立稳定的Langendorff 离体心脏灌流模型,应用潜在毒性药物对其进行干预,对离体心脏的心率、PR 间期、QT 间期等心电图指标进行记录,观察发生心律失常的风险,以评价药物的心脏安全性。离体心脏灌注模型具有可重复性强、敏感性高等特点,广泛应用于心血管领域基础研究中,但离体心脏模型的制备受灌注液、灌注压力、流量及灌注操作等多种主观因素影响,不易标准化[11],且啮齿类动物及犬等动物的心脏结构、电生理以及遗传学相关因素与人类的差异,使其不能完全准确预测药物对人体潜在的心脏毒性,具有一定的局限性[12-14] ......