陈 瑶，任 毅，王建红，杨 静

    前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin 9，PCSK9)是由肝细胞内合成，并且可以分泌至血浆中，经过血液循环回到肝脏后，在肝细胞表面与低密度脂蛋白受体(LDLR)结合，然后将LDLR运送到溶酶体降解，由此肝细胞的LDLR受体数量减少，机体通过LDLR清除胆固醇的作用因此减弱，最终导致血浆中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高，从而引起动脉粥样硬化及心血管疾病，对机体健康产生不利影响。包括临床上常用的降脂药物他汀类药物在内，很多种药物都会对机体循环PCSK9浓度及肝脏中PCSK9基因的表达水平产生影响，包括正向调控和负向调控，进而对降脂药物发挥降脂疗效产生阻碍或协同功效。PCSK9是与LDLR表达密切相关的调节因子，可以诱导LDLR的降解，不利于LDL-C从血浆中清除，妨碍降脂药物有效发挥降脂作用。他汀类药物在降低血浆LDL-C的同时可以上调PCSK9表达，减弱降脂效应，他汀类药物加大剂量不能进一步降低血脂。小檗碱可以下调PCSK9表达，有利于降脂药物更好地发挥降脂效应。PCSK9表达主要依赖SREBP-2和HNF1α两个转录因子的调节，可以通过调节两个转录因子表达进而对PCSK9的表达产生影响。本研究主要对PCSK9的功能及他汀类和小檗碱对PCSK9的作用和机制进行综述。

    1 PCSK9的发现

    PCSK9是前蛋白转化酶家族中的成员，与同家族中的其他成员enzymes furin、PC1/3和PACE4等类似，属于丝氨酸蛋白酶，通过水解同源蛋白底物的肽键而激活并发挥作用[1]。PCSK9的发现要从一个家族性高胆固醇血症(FH)的病例说起[2]。Abifadel等[2]对1个有常染色体显性遗传家族性高胆固醇血症(ADH)的家庭进行了基因检测，最终鉴定PCSK9基因是与ADH相关的第3个位点，前两个与ADH关系密切的基因是编码LDLR和载脂蛋白B(ApoB)的基因，PCSK9基因编码的蛋白质为神经细胞凋亡调节转化酶(NARC-1)，在肝脏中高度表达，参与胆固醇稳态的调节 ......