李忠敏，刘晓东，苗 旺，李晋虎，范益民

    胶质母细胞瘤(gliobliastoma，GBM)是成人最常见的、最具有侵袭性的原发性脑肿瘤，占胶质瘤的50%以上。在GBM标准治疗方案即手术切除和Stupp方案的治疗下，中位总生存率仅为14.6个月[1]。当前，免疫治疗已在许多实体瘤的治疗上取得了一定进展，特别是免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor，ICIs)在治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌和乳腺等实体瘤方面取得了良好的效果[2]。免疫检查点分子如细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(cytolytic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA-4)和程序性死亡受体-1(programed death 1，PD-1)的阻断剂已逐步应用于临床病人并使其受益。但这种方法在GBM临床使用时却没有取得预期的效果。本研究综述ICIs在GBM中应用的障碍和临床试验的发展现状，以期为寻找更合适的治疗策略提供依据。

    1 血脑屏障

    血脑屏障具有保护大脑不受病原体侵袭、控制免疫调节和与循环系统相互渗透的功能。这道天然屏障在保护大脑的同时，也会阻碍治疗药物和免疫效应细胞进入颅内。ICIs的疗效取决于药物对免疫检查点的阻断和后续免疫效应细胞对肿瘤及其靶点的浸润，血脑屏障的存在会大大影响ICIs作用的发挥[3]。为解决这一问题，目前已有几种可行的设计方案：设计一种更易于通过血脑屏障的药物，通过使ICIs分子更亲脂、降低极性或降低形成氢键的能力可实现。一般情况下，小于400 Da的非极性亲脂化合物即可动通过血脑屏障，通过与血脑屏障上相关跨膜受体的单克隆抗体相结合，进而激活转运通道进入大脑，目前发现使用具有靶向转铁蛋白的脂质体可以携带药物穿过血脑屏障浸润肿瘤[4]。利用靶向肽穿过血脑屏障到达肿瘤并激活治疗性分子，且不会损伤正常脑组织[5]。Pep-1L是一种只表达在GBM细胞表面的针对白细胞介素-13(IL-13)受体的多肽，使用Actinium-225偶联Pep-1L的小鼠较对照组生存期可明显提高，通过与纳米颗粒结合后可直接浸润小鼠GBM细胞，同时具有良好的耐受性[6-7]。在GBM立体定向放疗时，电离辐射可增加血脑屏障的通透性，允许药物进入大脑，手术时治疗性瘤内给药也可以绕过血脑屏障直接输送药物至肿瘤部位，此外，对流增强输送(convection enhanced delivery ......