刘 敏，刘晓琰，查克熙，安志红

    糖尿病主要是一种由于胰岛素抵抗及(或)胰岛素分泌量不足，从而引起体内血糖数值升高的慢性代谢性疾病，在全世界发病率呈逐年升高趋势。中国3B研究结果发现，我国门诊病人中糖尿病合并心血管病症占比为14.60%，糖尿病合并肾脏病症占比为14.40%[1]。1991年—2000年我国住院糖尿病病人中，15.90%合并心血管病症，33.60%合并肾脏病症[2]。近年来，2型糖尿病的临床治疗模式为控制血糖并改善心血管和肾脏临床治疗结局。美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)分别提出：所有降糖药物的临床试验，必须加上心血管结局研究(CVOTs)和/或肾脏结局研究(ROT)，新型降糖治疗药物对心脏和肾脏的影响成为临床研究关注的一个重点。目前针对不同作用靶点的新型降糖药物主要有胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)、二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4i)、钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂(SGLT-2i)，现对这3种新型降糖药降糖机制、心肾保护作用机制及临床安全性做一综述，旨在为临床用药提供参考。

    1 GLP-1RA

    1.1 GLP-1RA的作用机制 肠促胰岛素(incretin)主要是从人体肠道分泌的能促进胰岛素分泌的一种物质，现已发现的肠促胰岛素主要有葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)和胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)。GLP-1由肠道末梢L细胞、胰岛α细胞以及中枢神经系统的神经元细胞生成，以葡萄糖浓度依赖性方式直接促进胰岛素分泌，参与机体血糖稳态调节，但GLP-1在体内的半衰期不足2 min，分泌进入到机体血液循环后很快被二肽基肽酶-4(DPP-4)氧化分解而逐渐失去促进胰岛素分泌活性。GLP-1RA通过激活GLP-1受体(GLR1R)，刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，且不易被DPP-4快速降解，延长了GLP-1的半衰期，增加了GLP-1在体内的药物浓度[3]，从而有效克服内源性GLP-1半衰期短的缺点。艾塞那肽和利司那肽为短效的GLP-1RA，因为其减慢胃排空作用较强，主要用于降低餐后血糖，能研究显示，艾塞那肽对餐后血糖的作用更显著[4]；而阿必鲁肽、利拉鲁肽、度拉糖肽和司美鲁肽为长效的GLP-1RA，其降糖机制主要依赖于胰岛素分泌，因此，能更好地降低空腹血糖。同时GLP-1RA还有延缓胃肠排空、增加饱腹感、中枢性食欲抑制、改善胰岛β细胞等多种负反馈生理机制 ......