苏 钰，朱文浩

    全球疾病负担研究(GBD)显示，我国总体脑卒中终生发病风险为39.9%，位居全球首位，也是我国疾病所致寿命损失的首位病因[1]。缺血性脑卒中导致脑组织缺血，神经元细胞无法维持正常的跨膜离子梯度和平衡，从而导致细胞凋亡、兴奋性毒性、氧化应激和炎症等一系列细胞死亡的发生[2]。炎症反应研究是当前脑卒中研究的热点之一。

    “炎性小体”一词由Tschopp Jürg博士等在2002年首次提出[3]，并将炎性小体描述为一个“Caspase激活复合物”，由半胱氨酸蛋白酶-1(Caspase-1)、Caspase-5、Pycard(Caspase相互作用域)和NALP1(NLRP1的旧名称)组成，该复合物负责促炎性因子白细胞介素-1β(IL-1β)的成熟[4]。在先天免疫系统参与免疫应答时，当检测到微生物成分或内源性损伤信号后，由模式识别受体(PRR)识别病原体相关分子模式和危险相关分子模式(PAMPs和DAMPs)，触发启动下游信号级联反应，调节各种免疫应答，并导致形成一个称为炎性小体的多蛋白复合体[5]。炎性小体主要是由不同的受体蛋白(如NLRP1、NLRP3、NLRP4和AIM2等)、衔接蛋白[凋亡相关斑点样蛋白(ASC)]和效应蛋白半胱氨酸蛋白酶-1前体(pro-Caspase-1)组成的多蛋白复合体[6]。炎性小体的传感器通过ASC的胱天蛋白酶募集结构域(CARD)招募pro-Caspase-1形成炎性小体，随后促炎性因子白细胞介素-1β前体(pro-IL-1β)和白细胞介素-18前体(pro-IL-18)可被Caspase-1裂解为促炎症分子的活性形式，启动下游信号通路，引发炎症反应[7-8]。研究显示,炎性小体在缺血性脑卒中后的炎症反应中有关键作用。本研究对NLRP3炎性小体、NLRP1炎性小体、NLRP4炎性小体和AIM2炎性小体的结构组成、激活模式及在缺血性脑卒中发病机制中的作用进行论述。

    1 NLRP3炎性小体

    1.1 NLRP3炎性小体的结构与组成 NLRP3炎性小体由NLRP3受体、ASC、pro-Caspase-1 三部分组成。NLRP3受体包括3个结构域：包含C-端的亮氨酸重复序列(LRR)、中心的核苷酸寡聚化(NACHT)结构域、N-端的热蛋白(PYD)结构域和胱天蛋白酶募集(CARD)结构域[9]。

    1.2 NLRP3炎性小体的激活 在健康的细胞条件下，由于NACHT结构域和LRRs之间的内部相互作用，NLRP3被自动抑制[10]。在检测到细胞应激后，NLRP3的NACHT结构域之间通过同型交互作用寡聚 ......