尤红俊,赵倩倩,任淑婷,刁佳宇,苟棋玲,董梦雅

    射血分数保留心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)是一种除以高血压、心肌肥厚和舒张功能障碍为特征的血流动力学紊乱之外,伴肥胖症和糖尿病等参与的多系统综合征,涉及心、肺、肾、骨骼肌、脂肪组织、血管系统、免疫和炎症反应等。随着人均寿命延长,迄今为止其占心力衰竭总人群近2/3[1]。目前,心肌肥厚、心肌纤维化、兴奋性收缩偶联缺陷、肌节功能障碍、氧化-氮化应激、微血管功能不全、炎症、线粒体和代谢缺陷等多因素被认为可能参与HFpEF 病理生理学过程[2]。因相关的并存疾病引起的表型复杂,其病理生理机制仍不甚清楚,故也缺乏针对病因及机制的有效治疗措施,其死亡率仍偏高,2 年内全因死亡率约35%,造成严重的社会经济学问题[3]。因而,探讨其发病机制将有助于临床诊疗工作。

    既往关于HFpEF 的基础研究多基于高血压、糖尿病或高龄等单一因素诱导的心脏舒张功能障碍;而高脂饮食联合血管紧张素Ⅱ双重因素诱导的HFpEF 动物模型,可更近似模拟人群HFpEF 的复合表型,如糖脂代谢紊乱、氧化/氮化应激等,且其机制探索性研究尚未见报道。本研究基于基因表达综合数据库(Gene Expression Omnibus,GEO)来源的HFpEF 模型小鼠左心室组织转录组高通量测序数据,应用生物信息学手段,寻找疾病差异表达基因(differentially expressed genes,DEGs),构建蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction,PPI)网络,鉴定核心基因,再进行富集分析及疾病关联性分析,探讨HFpEF 发病机制,从而为疾病诊疗提供理论支持。

    1 资料与方法

    1.1 数据下载 在GEO 数据库(www.ncbi.nlm.nih.gov/GEO)[4-5]中搜索“HFpEF”,获取高通量转录谱测序数据集GSE153923,其来源于荷兰赫布雷希特研究所发育生物学和干细胞研究系,由Withaar 等[6]研究者提供。该数据集以高脂饮食联合血管紧张素Ⅱ干预雌性C57BL/6J 小鼠(18～22 月龄)构建HFpEF 模型,作为实验组(样本量为4),以月龄、体重匹配的雌性小鼠低脂饮食饲养作为对照组(样本量为4),取左心室组织标本进行转录组测序分析。采用GPL19057 Illumina NextSeq 500(Mus musculus)平台。

    1.2 差异表达基因分析 采用统计软件R 语言(版本R 4.1.1)“DESeq2”包[7]进行基因差异表达分析 ......