张晋毓，田首元，郭志佳，姚 豆，李 贝

    1 铁死亡概述

    铁死亡是Dixon等[1]在2012年首次提出的一种以细胞内铁积累为特征的细胞死亡形式。主要表现为细胞膜不饱和脂肪酸消耗和细胞内铁离子积累诱导的脂质活性氧(ROS)[2-3]的积累。其相关机制是在二价铁或脂氧合酶的作用下，催化细胞膜上高度表达的不饱和脂肪酸发生脂质过氧化，从而导致细胞膜不饱和脂肪酸消耗[2]；此外还表现在抗氧化体系，谷胱甘肽(GSH)和谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)的表达量降低，导致ROS的过度积累引起细胞中氧化应激反应的发生，使蛋白质、核酸和脂质发生不可修复的损伤，最终导致细胞死亡[4]。这种死亡方式与细胞凋亡、坏死和自噬无论在形态、生物化学及遗传上均不相同[1]。在形态学上，电子显微镜下观察到铁死亡细胞出现线粒体萎缩，而其他细胞死亡形式线粒体通常表现为膨胀[1]。Dixon等[1]首先确定了一组特定的调控铁死亡的基因，包括核糖体蛋白L8(RPL8)、铁反应元件结合蛋白2(IREB2)和ATP合酶F0复合物亚基C3(ATP5G3)。后来的研究表明，许多基因/蛋白参与了这一独特的细胞死亡过程，包括环氧合酶-2(PTGS2)[5]、p53[6]、核因子e2相关因子2(Nrf2)[7]、磷脂酰乙醇胺结合蛋白1(PEBP1)抗体[8]等。除了这些关键的调节因子外，过量的谷氨酸、细胞内铁离子的积累或小分子处理(如erastin、RSL3等)也可以导致铁死亡的发生。同时，铁死亡诱导剂和抑制剂也从另一个方面证明了铁死亡发生的可能机制，铁死亡诱导剂erastin(抑制谷氨酸/胱氨酸的抗转运体system xc-)和直接抑制GPX4(RSL3)同样可以诱导铁死亡的发生[9-10]，说明铁死亡与谷氨酸代谢有关。与此同时，Stockwell实验组发现亲脂性的抗氧化剂(α生育酚、丁羟甲苯和β-胡萝卜素)可以抑制细胞铁死亡的发生，但不能抑制细胞凋亡和坏死的发生，表明脂氧合酶和亲脂性的ROS参与细胞铁死亡过程[11-13]。所以，铁死亡的发生与脂质代谢、氨基酸代谢、相关基因的表达和铁离子的累计等均有关系[14]。

    目前的铁死亡诱导剂可分为3类：system xc-抑制剂(谷氨酸、伊拉斯汀、磺胺嘧啶和索拉非尼)、GSH消耗剂(buthioninesulfoximine和acetaminophen)和GPX4直接抑制剂(RSL3和FIN56)[1 ......