陈芳良,古惠文,卫劲沂,毛 帅,2

    脓毒症是一种临床常见疾病,具有发病急、病情进展快等特点,严重影响病人的健康及生命安全。脓毒症发病机制复杂,多和机体感染、免疫、炎症等病理生理过程相关,其中炎症反应过度、免疫系统失衡是病情发展的重要环节[1]。脓毒症所导致的免疫功能紊乱贯穿于整个疾病的发生发展过程,并可诱发多器官功能障碍,包括呼吸系统、神经系统、泌尿系统及心血管系统等。脓毒症心功能障碍的发生率为50%～70%[2-4]。心脏功能的损伤对脓毒症预后影响较大,心功能障碍会显著减少心排血量,导致有效循环容量减少,从而加剧组织缺氧、线粒体功能和代谢障碍,前期研究表明,合并心功能障碍使脓毒症病人死亡率增高3～5倍[5]。因此,探索防治脓毒症心功能障碍的新方法、新策略是目前重症医学领域亟待解决的问题。研究表明,脓毒症心功能障碍的发病可能与炎性因子对心肌的抑制、心肌线粒体酶的抑制以及凋亡蛋白酶的激活等过程相关[6]。因此,清除心肌炎性因子、调节免疫功能、改善心肌能量代谢和抑制心肌细胞凋亡可能是治疗脓毒症心功能障碍的关键[7]。研究表明,中医药能够抑制脓毒症病人炎症反应、降低炎性因子水平、改善微循环和减轻心肌缺血缺氧等从而发挥治疗脓毒症心功能障碍的作用[8]。

    三黄泻心汤又名“三黄汤”“伊尹三黄汤”,由大黄、黄连、黄芩组成。该方首载于东汉张仲景所撰《金匮要略·惊悸吐衄下血胸满瘀血病脉证治第十六》:“心气不足、吐血、衄血,泻心汤主之。大黄二两,黄连、黄芩各一两,右三味以水三升,煮取一升,顿服之[9]”。现代药理学研究发现,三黄泻心汤具有抗菌、抗炎、胃黏膜保护、改善高脂血症、改善血液黏稠度等作用,临床应用较为广泛[10]。三黄泻心汤具有抑制细胞凋亡、减轻炎症反应和抗氧化等作用[11]。三黄泻心汤中的大黄酸、小檗碱和黄芩苷被证实具有抑制氧化应激、清除炎性介质的作用[12]。但既往研究多是对某一作用机制进行研究。

    网络药理学通过“目标药物-疾病-基因”网络的构建和数据的可视化处理,用于预测药物活性成分靶点和相对应的靶向疾病途径,有助于从多维度探讨药物治疗疾病的作用机制[13-14]。本研究运用网络药理学和分子对接的方法,利用多种相关的网络数据库,构建“三黄泻心汤-靶点-信号通路-脓毒症心功能障碍”网络,多维度探讨三黄泻心汤对脓毒症心功能障碍的潜在机制,为临床和基础研究提供科学依据和新的思路。

    1 资料与方法

    1.1 三黄泻心汤活性成分的获取及靶点筛选 以“三黄泻心汤”和“高效液相色谱/HPLC”为关键词,在中国知网进行文献检索,共获得3篇相关文献:2020年傅丹青等[15]运用高效液相法研究三黄泻心汤中主要成分大黄素、黄芩苷、盐酸小檗碱的溶出规律,但其研究成分较少;2018年李智勇等[16]采用高效液相色谱法研究发现,三黄泻心汤配方颗粒与标准煎剂的化学成分存在一定差异,但缺乏生物等效研究;而2018年水栋等[17]运用高效液相色谱技术(包括专属性试验、线性范围检查、精密度试验、稳定性试验、重复性、加样回收试验、供试验品含量测定)对三黄泻心汤13个有效成分(巴马汀、表小檗碱、大黄酚、大黄素、大黄酸、汉黄芩苷、汉黄芩素、黄连碱、黄芩苷、黄芩素、芦荟大黄素、药根碱、小檗碱)的含量进行了测定,各成分的含量测定结果见图1,其中,蒽醌类和黄酮类共8种成分的含量在同一色谱条件下进行测定,所用方法快捷、准确、专属性强,具有良好的精密度和重复性,故选为本次研究的主要有效成分 ......