陈滢如,路士华,王 震,程 艳

    心肌纤维化(myocardial fibrosis,MF)是以在正常心肌组织中的细胞增殖、细胞外基质(extra cellular matrix,ECM)过度堆积为主要表现的疾病。心肌纤维化破坏心肌结构进而导致心肌紊乱,引起心脏电、机械和血管舒缩功能的不良变化,还可加剧心脏疾病事件的发生率[1]。目前心血管疾病仍是全球最常见的死亡原因[2],冠心病、主动脉瓣狭窄和高血压是心肌纤维化最常见的病因[3],心肌纤维化可出现在多种心脏疾病的过程中[4]。西医主要以血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、醛固酮拮抗剂、β受体阻滞剂、他汀类等药物治疗。心肌纤维化属于中医学“心悸”“胸痹”“怔忡”等范畴,中药复方具有多成分、多靶点、多途径的治疗特点。

    养心氏片为周次清教授的临床经验方,由黄芪、人参、丹参、延胡索、山楂、党参、灵芝、葛根、当归、淫羊藿、地黄、黄连、炙甘草13味药物组成,具有益气活血、行脉止痛之效。研究表明,养心氏片具有改善血流动力学、保护心肌、调节代谢、抗动脉粥样硬化、改善抑郁等作用,广泛应用于冠心病的临床治疗且效果显著[5],但是作用于心肌纤维化的机制研究较少。本研究通过网络药理学探讨养心氏片治疗心肌纤维化的潜在作用机制,并利用分子对接技术对养心氏片的有效活性成分和受体蛋白分子进行虚拟结合,以挖掘其作用靶点和结合位点。

    1 资料与方法

    1.1 养心氏片活性成分检索及相关靶点筛选 通过中医药系统药理学平台(TCMSP,https://tcmspw.com)检索黄芪、党参、丹参、葛根、淫羊藿、山楂、地黄、当归、黄连、延胡索、灵芝、人参、甘草13味中药的活性成分,由于中药进入体内多通过有效成分入血发挥作用,故根据口服利用度(oral bioavailability,OB)≥30%且类药性(drug-likeness,DL)≥0.18对活性成分信息进行初步筛选[6],以获得活性成分及作用靶点,根据文献报道补充预测到的活性成分的已知靶点。在Uniprot蛋白质数据库(https://www.uniprot.org)对活性成分作用靶点进行统一规范。

    1.2 心肌纤维化相关靶点筛选 运用基因名片数据库(GeneCards,https://www.genecards.org)、药物遗传学与药物基因组学知识库(PharmGKB,Pharmacogenetics and Pharmacogenomics Knowledge Base)、在线人类孟德尔遗传数据库(OMIM,http://omim.org)、DrugBank数据库(https://go.drugbank.com/)及治疗靶点数据库(TTD,http://db.idrblab.net/ttd/)分别以“cardiac fibrosis”或“myocardial fibrosis”为关键词检索获得心肌纤维化相关靶点 ......