董小龙,冯 杰

    脑出血是指原发的非外伤性的脑实质出血,又称自发性脑出血,是神经系统常见疾病,发病率占全部脑血管病的20%～30%,其特点是病情危重、发展迅速,具有极高的致残率、致死率,严重危害人类健康[1]。脑出血后脑损伤的病理过程分为原发和继发阶段。在原发性脑损伤阶段,血肿体积和部位为决定病情严重程度的关键因素,治疗的重点是减少血肿的扩张。而在继发性脑损伤阶段,复杂的局部和全身炎症反应、血肿周围水肿、脑水肿、细胞毒性反应和血脑屏障破坏等病理改变可加重病情,并导致不良预后[2]。

    纤维蛋白原作为一种急性时相蛋白,参与凝血级联反应实现止血目标为其经典作用,是有效血栓形成的基础。血浆纤维蛋白原水平随着全身炎症、组织损伤和其他一些不良事件而升高[3]。在神经系统中纤维蛋白原的病理作用是多方面的,包括诱导小胶质细胞活化、抑制施旺细胞和少突胶质前体细胞分化、抑制髓鞘再形成、破坏血脑屏障、促进轴突损伤和瘢痕形成、抑制神经突起生长[4],从而通过多种机制影响脑出血的病情及预后。

    探究纤维蛋白原在脑出血中的多重作用机制,进一步明确其在脑出血不同阶段的水平及意义。未来可能在不影响其止血效果的前提下,使用选择性药物靶向抑制其在神经系统中的损伤作用,可以改善病情及预后,从而有望为中枢神经系统出血性疾病开辟新的治疗策略。

    1 脑出血后脑损伤机制

    脑出血的病情及预后主要取决于出血的部位、出血量和血肿体积的大小引起的机械性脑损伤以及炎症、神经毒性、氧化应激、脑水肿等所导致的继发性脑损伤[5]。脑出血原发性脑损伤的机制主要是血肿引起的占位效应,导致解剖结构的物理破坏、颅内压升高及邻近组织的机械压迫,并继发脑灌注减少,严重时导致脑疝危及生命[6]。而继发性脑损伤的病理生理过程很复杂,主要包括神经系统炎症反应、血脑屏障破坏、脑水肿、血肿周围水肿、细胞毒性反应和氧化应激等方面,最终导致脑出血的不良结局[7-8]。

    2 纤维蛋白原在中枢神经系统疾病中的多重作用机制

    脑出血后纤维蛋白原除参与凝血级联反应产生止血效应外,尚能够通过受损的血脑屏障进入脑实质[9],通过以下多重机制参与神经系统炎症反应、血脑屏障破坏、脑水肿等加重继发性脑损伤,并通过促进瘢痕形成、抑制神经细胞再生与修复而影响预后。

    2.1 纤维蛋白原与神经系统炎症 研究表明,神经系统炎症是脑出血的主要特征,小胶质细胞/巨噬细胞的激活在脑出血后的炎症反应中起关键作用,而其最主要的环节被认为是小胶质细胞的极化[10]。小胶质细胞/巨噬细胞作为中枢神经系统的常驻免疫细胞,其生理作用主要是监测并维持神经细胞、血脑屏障和细胞外基质的稳定与平衡 ......