裴 欢,郭志新

    糖尿病是21世纪日益严重的疾病之一,全世界每11个人当中就有1人患有糖尿病[1]。长期高血糖会对机体的各个组织和器官造成一定的损害,从而导致糖尿病并发症的发生。糖尿病性心肌病是糖尿病常见的慢性并发症之一[2]。糖尿病性心肌病是在糖尿病病人中独立于高血压或心肌缺血而发生的心室功能障碍[3]。研究发现,自噬和焦亡参与了糖尿病性心肌病的发生、发展。综述自噬与焦亡在糖尿病性心肌病中的作用。

    1 糖尿病性心肌病的定义

    研究表明,心力衰竭与糖尿病之间存在联系,糖尿病可以增加心力衰竭的风险,甚至独立于传统的心力衰竭风险[4]。长期糖尿病会加重心肌梗死后舒张期和收缩期心力衰竭,从而产生心肌特异性微血管并发症[5]。1972年Rubler等首次描述了这种疾病过程,这种独特形式的心血管疾病被称为糖尿病性心肌病[4]。糖尿病性心肌病是指在没有其他心血管疾病(例如冠状动脉疾病、未控制的高血压、严重的瓣膜性心脏病和先天性心脏病)的糖尿病病人中观察到的心功能障碍[6]。

    2 自噬在糖尿病性心肌病发展中的作用

    2.1 自噬与糖尿病性心肌病 自噬是1963年由 Christian de Duve在作为溶酶体介导的处理过程中首次被引入,它是一种分解代谢过程,其通过溶酶体消化去除细胞分子,例如蛋白质聚集体和受损细胞器,故对细胞稳态至关重要[7]。有研究观察到糖尿病性心肌病小鼠中的心肌细胞自噬减少,心肌细胞凋亡增加。表明调控自噬可能为糖尿病性心肌病病人恢复心功能提供一种新策略[8]。越来越多的证据表明自噬在调节心脏稳态和功能中发挥着重要作用。心肌细胞中自噬的失调与心脏肥大、心肌梗死、糖尿病性心肌病和心力衰竭有关[9]。自噬几乎发生在所有类型的心血管细胞中,它是发育阶段心脏形态发生改变的关键过程,还有助于恢复心脏的可塑性。自噬还是一种适应性反应,可保护心肌细胞应对细胞应激,例如营养缺乏、高血糖、高脂血症、缺氧、氧化还原应激和外源性应激。自噬的恢复具有心脏保护作用,而自噬损伤会导致心脏损伤[5]。

    2.2 自噬损伤导致心肌细胞受损 2型糖尿病以高血糖和高胰岛素血症为特征,通常伴有细胞内糖原和脂质的积累。糖基化和脂肪酸中间体的积累破坏了线粒体和过氧化物酶的稳定性,导致活性氧的产生和氧化应激的形成。营养过剩也会导致未折叠蛋白质和潜在有毒脂质库的形成,从而导致内质网应激的形成。当这些变化发生在心脏时,则会导致心肌细胞功能障碍和死亡。尽管细胞通过激活自噬来减轻代谢、氧化和内质网应激,但在能量过剩的状态下,自噬明显受到抑制,与2型糖尿病的心肌损伤和心肌病有关[10] ......