石灿灿,张梦贺,赵 浩,朱 靖

    FoxO蛋白家族最初是在果蝇中发现的,目前被证实广泛存在哺乳动物体内,以一个翼螺旋转录DNA结合域为特征,被称为叉头盒蛋白,包括FoxO1(FKHR)、FoxO3α(FKHRL1)、FoxO4(AFX)和FoxO6四个亚型[1]。FoxO3α是其中最重要的成员,主要分布于肌肉、心脏、脾脏和卵巢,位于染色体6q21上,所以FoxO3α不仅可以在蛋白质水平而且可以在基因水平上发挥生物学作用[2]。FoxO3α最初作为肿瘤抑制蛋白而受到广泛的关注,现在越来越多的研究表明,FoxO3α在调节内皮细胞及平滑肌细胞功能、抗动脉粥样硬化、抗心肌细胞纤维化等方面发挥重要作用,是治疗心脏病的潜在靶点。FoxO3α是多个信号转导通路的下游因子,与心血管疾病相关的主要有胰岛素磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路、核因子-κB(NF-κB)信号通路、沉默信息调节器(SIRT)/FoxO3α信号通路,这些信号转导通路主要通过磷酸化、糖基化、乙酰化和泛素化激活或抑制FoxO3α的活性参与细胞凋亡、自噬、氧化应激、炎症等多个生命活动[3]。

    1 FoxO3α的活性调节

    FoxO3α转录因子是PI3K/Akt信号通路的关键下游因子,转录活性,受PI3K/Akt的调控,PI3K磷酸化促进Akt向细胞核转移,FoxO3α在细胞核被Akt磷酸化,磷酸化的FoxO3α从细胞核转移到细胞质中,核定位信号被隐藏,并与14-3-3蛋白结合,转录活性变得不活跃[4]。FoxO3α被磷酸化后可与E3泛素连接酶相互作用,从而去磷酸化,从细胞质转移到细胞核,恢复转录活性并激活FoxO3α的下游因子进行活性表达[5]。PI3K/Akt信号通路不仅可以抑制FoxO3α的转录活性,而且受FoxO3α转录因子的反向调节[6]。此外,FoxO3α的转录活性也受到多种激酶的调控,如IκB激酶β(IκB-β)、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)1、CDK2、细胞外信号调节激酶(ERK)、AMP活化蛋白激酶(AMPK)和c-Jun N末端激酶(JNK)。IκB激酶也可以磷酸化FoxO3α,除了促进磷酸化的FoxO3α向细胞质转移,还可以通过蛋白质系统介导FoxO3α的多泛素化和降解。有研究表明,IκB激酶对FoxO3α的磷酸化独立于PI3K/Akt信号通路[7]。AMPK在营养缺乏或缺氧条件下可以通过磷酸化激活FoxO3α在细胞核中的转录活性,且不影响FoxO3α的核定位,并通过转录触发自噬[8]。研究表明,发生氧化应激时JNK被激活,直接磷酸化FoxO3α或抑制14-3-3蛋白活性,增强其转录活性[9] ......