廖钟玲,林秀苗,王洁琼,周哲屹

    脑卒中是我国常见的死亡原因,也是世界范围内第二大死因,分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中,其中缺血性脑卒中约占62.4%[1-2]。缺血性脑卒中具有高发病率、高致残率、高复发率、高死亡率等特点,给家庭和社会造成巨大的压力。溶栓、取栓是临床治疗缺血性脑卒中的有效方法,由于溶栓、取栓具有严格的时间窗限制,多数病人无法及时进行有效的治疗,从而导致肢体功能不全,严重影响病人的生活质量。因此,探讨缺血性脑卒中的发病机制和新的治疗手段具有重要意义。铁死亡与缺血性脑卒中密切相关,中药及其活性成分可减轻缺血性脑卒中病人神经细胞损伤,并可一定程度减轻铁死亡,为缺血性脑卒中的治疗提供新的切入点。综述中药治疗缺血性脑卒中铁死亡作用机制的研究进展,以期为治疗缺血性脑卒中铁死亡提供依据。

    1 铁死亡的概述

    铁死亡是由铁依赖性脂质氢过氧化物积累驱动的调节性细胞死亡形式,在2012年被首次提出,是一种非凋亡程序性细胞死亡过程。病理情况下,Fe2+在细胞内聚集,发生哈伯-韦斯反应(Haber-Weiss)与芬顿(Fenton)反应,产生大量氧化自由基(ROS),并与细胞膜上的多不饱和脂肪酸(PUFA)发生一系列过氧化反应,形成脂质过氧化物,破坏细胞膜结构,最终导致细胞铁死亡[3]。有研究表明,铁死亡与哺乳动物的正常生理环境和病理疾病有关,主要包括部分退行性疾病、缺血再灌注损伤及癌症等[4]。铁死亡的诱导和调控主要与以下物质有关:铁超负荷、谷胱甘肽(GSH)耗竭、谷胱甘肽过氧化物酶4(Gpx4)失活、脂质过氧化、胱氨酸/谷氨酸反向转运体(cystine/glutamate antiporter,System Xc-)受损、核因子E2相关因子2(nuclear factor E2-related factor 2,Nrf2)、长链脂酰辅酶A合成酶(acyl-CoA synthetase long chain family,ACSL)4、线粒体代谢等。这些物质部分形成正反馈循环,将细胞推向死亡,当停止其中任何一部分将停止铁死亡共同依赖事件,抑制铁死亡发生[5-6]。

    2 铁死亡与缺血性脑卒中

    铁对脑组织的动态平衡有双重作用:一方面,在三磷酸腺苷(ATP)生成过程中发挥着重要作用,然而,大脑对铁依赖的氧化应激十分敏感。发生缺血性脑卒中后,线粒体不能产生足够的电子,大量游离基形成,增加细胞膜上的离子通透性,并产生大量“催化性”的铁,在无氧糖酵解过程中,还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸大量生成,使三价铁离子转化为二价铁离子;缺血期和再灌注期的铁离子迁移产生更多自由基,引起脂质过氧化及神经细胞的死亡,从而加剧脑缺血的损害[7] ......