宋昕雨,李家富,程晓洪,陈俞瑾

    心血管疾病和恶性肿瘤是威胁人类生命健康的两个最重要的疾病,新型化疗和免疫疗法的出现明显改善了癌症病人的预后。然而随着老年癌症病人数量的增加和抗肿瘤治疗周期的延长,心血管并发症的处理和治疗引起的心脏毒性成为一个重要的问题[1]。蒽醌类药物是临床上容易导致心脏毒性的药物,阿霉素(doxorubicin,DOX)作为有效的蒽醌类抗肿瘤药物,常与其他药物联合治疗各种类型的癌症,这些联合治疗在增强杀灭恶性细胞的同时也有可能损害包括心肌细胞在内的正常细胞结构和功能[2-3]。已有研究证实,阿霉素主要通过刺激心脏成纤维细胞产生胶原蛋白,从而促使心脏纤维化的发生[4],最严重可导致伴有充血性心力衰竭的扩张型心肌病,而氧化应激与阿霉素诱导的心肌纤维化和心肌病的机制密切相关[5]。氧化应激是诱导心肌损伤和心肌重塑的主要机制之一,其意味着过量产生活性氧(reactive oxygen species,ROS)对组织细胞造成损伤。

    沙库巴曲缬沙坦(LCZ696)是一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor neprilysin inhibitors,ARNI),是由脑啡肽酶抑制剂(neprilysin inhibition)AHU377和血管紧张素受Ⅱ阻滞剂(ARB)缬沙坦以1∶1比例合成的钠超复合物,通过阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)激活和对利钠肽系统正性效应,而起到扩张血管、利尿排钠、抗心肌纤维化、抗心肌肥厚、抑制心脏重构的作用[6-7]。现有研究发现,ARNI在高血压、心肌梗死等疾病中也有治疗效果,但目前关于ARNI改善氧化应激、在抗肿瘤治疗过程中发挥心脏保护作用及其可能机制的报道仍较少。

    本研究旨在探讨沙库巴曲缬沙坦能否改善阿霉素诱导的大鼠心肌纤维化及是否通过调节蛋白激酶C(PKC)/ROS信号通路减轻氧化应激而发挥心脏保护作用,为防止心肌重构和抗肿瘤药物治疗过程中的心脏毒性提供潜在的理论基础和实验依据。

    1 材料与方法

    1.1 实验动物、试剂及仪器

    健康雄性6～8周龄SD大鼠40只,体质量180～200 g,购自西南医科大学实验动物中心,动物许可证号SCXK(川)2018-17。沙库巴曲缬沙坦钠片(国药准字J20190001)购自诺华公司。盐酸阿霉素(货号SD9280)、佛波酯(PMA,货号P6741)均购自Solarbio公司。二喹啉甲酸(BCA)蛋白质浓度测定试剂盒(货号AS1086)、增强型化学发光试剂(ECL)检测试剂盒(货号AS1086)均购自ASPEN公司 ......