张国贤 彭瑜 张钲

    摘要? 一氧化氮-鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷通路参与机体多种生理和组织作用，被认为和心血管疾病关联密切。可溶性鸟苷酸环化酶激动剂因具有良好的药动学、较高的安全性，被不断地研究并应用于临床。现将可溶性鸟苷酸环化酶激动剂的作用机制、药理、临床应用研究进展及药物安全性进行简述，以期为临床用药提供指导。

    关键词? 心血管病；可溶性鸟苷酸环化酶激动剂；维利西呱；利奥西呱；环磷酸鸟苷；综述

    doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.02.017

    一氧化氮(nitric oxide，NO)-可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase，sGC)-环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)通路在心血管功能调节中起着重要作用，包括抑制因心肌损伤而引起的炎症反应、细胞肥大和纤维化，促进血管舒张、改善冠状动脉血流，继而改善心室-动脉耦联、血管纤维化和心肌缺血再灌注损伤，从而产生多维保护效应[1-2]。sGC激动剂通过其独特的作用机制和安全稳定的药理学特性引起广大研究人员关注。现就可溶性鸟苷酸环化酶激动剂在心血管病中的研究进展进行简要介绍。

    1? sGC激动剂的作用机制及药理

    NO-sGC-cGMP通路正常发挥作用至关重要。NO是一种半衰期短的高挥发性分子，由内皮细胞产生，并作为第一信使发挥作用。当NO扩散到底层的平滑肌细胞时会与其靶酶sGC的血红素基团结合。sGC是一种细胞内酶，其存在于血管平滑肌和血小板中，也存在于心肌细胞等其他类型的细胞中。sGC是α1亚基和β1亚基组成的异源二聚体。β1亚基的前体Apo-sGCβ1亚基与热休克蛋白90(heat shock proteins，HSP90)结合，当细胞内翻译后成熟的含Fe2+血红素插入Apo-sGCβ1亚基后，HSP90脱落，sGCβ1亚基和sGCα1亚基结合形成具有功能性sGC。只有含Fe2+血红素的功能性sGC二聚体才能对NO作出反应，催化鸟苷酸(GTP)转变为cGMP[3]。cGMP作为细胞内重要的第二信使，最后激活蛋白激酶G(protein kinase G，PKG)。cGMP与cGMP依赖的PKG、磷酸二酯酶和cGMP介导的离子通道等3种蛋白相互作用 ......