毛亮 尚茹茹 刘晓红

    摘要 ?综述巨噬细胞自噬和动脉粥样硬化(AS)的相互关系及分子机制和近年来自噬药物在AS中的研究进展。AS是心血管疾病发生发展的病理基础，巨噬细胞参与了AS斑块形成和发展的全过程。自噬与肿瘤、神经系统疾病、免疫疾病和心脑血管疾病等多种疾病密切相关，自噬可作为抗AS的潜在治疗靶点。

    关键词 ?动脉粥样硬化；巨噬细胞；自噬；综述

    doi： ?10.12102/j.issn.1672.1349.2024.09.013

    心脑血管疾病已经成为危害人类生命和健康的“头号杀手” ?[1] 。动脉粥样硬化(AS)是导致心脑血管疾病发病率和病死率不断升高的主要病理基础。参与AS病程的主要细胞包括血管内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞等。在AS过程中，从泡沫细胞形成到不稳定斑块破裂的各个阶段，巨噬细胞都起着至关重要的作用，影响AS疾病的进展 ?[2] 。自噬是细胞的一种自我保护机制。越来越多的研究证明，巨噬细胞自噬在AS过程中有抗AS的作用 ?[3] ，这为抗AS的治疗提供了一个新的思路。然而，长期过度自噬会促进AS的发展。本研究综述巨噬细胞自噬和AS之间的联系、 可能机制及近年来自噬靶向药物在治疗中的研究进展。

    1 AS中的巨噬细胞概述

    AS中的巨噬细胞主要来源于血液中的单核细胞。当血管壁局部区域的血流动力学紊乱及氧化修饰的低密度脂蛋白(ox.LDL)在血管内壁聚集时，血液中的单核细胞迁移至血管内膜，进而分化成巨噬细胞 ?[4] 。巨噬细胞在血管内膜下不断吞噬ox.LDL，进而形成泡沫细胞，是AS斑块形成的核心步骤 ?[5] 。

    巨噬细胞可以分泌各种基质金属蛋白酶和炎性因子，并且通过引起血管平滑肌细胞(VSMC)的凋亡，进而导致不稳定斑块的破裂。M1型巨噬细胞分泌的大量促炎因子，白细胞介素(IL).18、IL.12、IL.6、IL.1β和肿瘤坏死因子(TNF)等，促进AS斑块的进一步炎症反应，加速粥样斑块的形成及破裂。巨噬细胞在凋亡的同时也会加速AS的发展，导致继发性坏死和粥样斑 块炎症的加剧，甚至会增加病人血栓形成的风险 ?[6.7] 。

    相反，在AS形成过程中，M2型巨噬细胞可以通过分泌抗炎因子、促进斑块稳定等作用发挥抗AS的作用。

    2 AS中自噬概述

    自噬是真核生物细胞中吞噬自身细胞质蛋白或细胞器，使其进入囊泡，并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，并降解所包裹的内容物的一种过程。通过自噬，可以实现细胞自身的代谢需要和某些细胞器的更新 ?[8] 。根据细胞物质运输到溶酶体途径的不同 ......