马青，徐梦，张慧明，陈雪，李娟，柳钰书，唐民科(北京中医药大学中药学院，北京 102488)

    几十年来，药物发现的主要原则是“一病-一靶-一药”。药物化合物以单个生物分子为目标，作用于某种特定疾病[1]。这种以单一靶点为中心的药物设计方法对于具有明确机制、病因学和病理生理学的疾病已经非常成功。然而，大多数药物可能会产生不利的多重药理作用，药物分子或其代谢产物会对非治疗作用的靶点产生作用而导致意想不到的药效、毒性和耐药性[2]。与此同时，对于许多具有复杂病理机制的疾病，如心血管疾病、中枢神经系统疾病以及精神疾病等，经典的“一药一靶”的模式已经部分或者全部失效[3]。在这种情况下，人们发现多目标靶点对于药物疗效是必不可少的，作用于多靶点的药物可以提供比单靶点药物更优越的效果。因此，药物设计思路已经从“一药一靶”转变为“一药多靶”[4]，研究“一药多靶”现象的学科称之为多重药理学，且多重药理学正在逐渐成为药物发现的主要新模式[5]。

    1 多重药理学概念

    多重药理学，“polyphamacology”，最早在1971年被Domino[6]用作多重用药的同义词，也就是在同一处方中使用多种药物。顾名思义，多重药理学就是一种化合物对多种靶蛋白具有活化或者抑制作用，从而产生多种药理作用。通过设计出对多个生物路径具有干涉效果的分子，就有可能创造出高效、低毒，并且不容易产生耐药性的新药物。现代药物发现中的多重药理学主要包括：药物发现中单一药物作用于独特疾病途径的多个靶点或者单一药物作用于与多种疾病途径有关的多个靶点以及药物再利用中识别现有药物/试剂的新适应证(新靶点)[7-8]。

    1.1 单一药物，单一疾病，多个靶点

    许多药物具有多种靶向作用。典型的例子就是蛋白激酶抑制剂，它们是多重药理学研究的主要对象，通过协调几个不同的靶点来介导抗肿瘤作用。目前市场上有38 种用于癌症治疗的蛋白激酶抑制剂，其中许多还在临床开发中，这些癌症治疗药物大多不止抑制一种激酶[9]。例如，舒尼替尼(sunitinib)是一种新型多靶向性治疗肿瘤的口服药物，它能选择性地靶向某些蛋白的受体，这种作用被认为在肿瘤生长过程中起着一种分子开关样的作用。又如，具有双重抗肿瘤作用的激酶抑制剂——索拉菲尼既可以阻断由RAF/MEK/ERK 介导的细胞信号传导通路，达到直接抑制肿瘤细胞增殖的目的，又可以作用于血管内皮细胞生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)，切断肿瘤细胞的营养供应 ......