王菁华，程曼曼，施沁青，尹莉芳，秦超(中国药科大学，南京 211100)

    经皮给药是将药物通过皮肤以固定的速度输送到体循环中，起到局部或全身治疗作用的一种给药途径[1]，作为口服、静脉注射、肌内注射等常规给药途径的一种替代方法，具有无创、易自行给药、可实现药物的持续释放、避免药物经肝的明显首过效应及频繁痛苦的皮下注射等优点[2]。然而，皮肤作为人体的第一道保护屏障，其低渗透性严重限制了大多数药物分子的透过。主要的透过屏障位于皮肤的最外层，即角质层，它由嵌入多个脂质双层中的富含角蛋白的细胞组成[3]。为了穿透角质层，药物必须通过富含角蛋白的细胞周围曲折的脂质路径，或在富含角蛋白的水相和脂质相之间反复分配[4]。因此，只有具有最佳理化特性(分子量小于500 Da，高疏水性以及在水性和非水性溶剂中具有足够的溶解性)的药物才能通过角质层被动转运[5]。

    目前上市的大分子药物如多肽和抗体主要通过注射给药，但注射给药作为一种侵入性的给药方式，给患者带来诸多不便。同时，由于这些药物的半衰期短[6]，通常需要重复给药，降低了患者的依从性。因此，生物大分子药物的透皮给药逐渐成为研究的热点和重点，并且有了一些成功案例，例如Transdermal Specialties 公司研发的U-Strip 超声波透皮给药系统，胰岛素贴片(Insulin Patch)应用特殊的超声波传输，扩张皮肤毛孔，使大分子药物穿透汗毛孔进入血液；又如Prometheon Pharma 公司推出的NoPricks 无针胰岛素贴片，使用简单方便且经济实惠，可作为胰岛素注射针剂的替代品。但是生物大分子药物的分子量高、独特的亲水性和带电状态等[7-8]造成的屏障作用仍然是相关药物研发需要克服的困难。目前，已经研发出多种物理、化学和药剂学方法来完全或部分规避角质层的屏障功能，以此来增加皮肤对大分子药物的通透性。本文综述了近年来生物大分子药物透皮递送策略的研究进展。

    1 物理方法

    1.1 微针

    微针装置是通过将数百个微针阵列排列在一个微小的贴片上制成的，通过递送足够数量的药物以产生治疗效果。它刺穿角质层，将药物置于表皮或真皮上层，然后进入体循环，并在到达作用部位时发挥治疗效果[9]。该技术的特点是起效快、患者依从性好、能自我给药、渗透性好。微针的分类取决于其传递药物的方式，具体来说，可分为固体微针、涂覆微针、可溶性微针、中空微针[10]。固体微针给药首先于皮肤上创建微通道后去除微针，然后药物在表面分层扩散。涂覆微针是通过在固体微针表面涂覆药物实现的 ......