程曼曼，施沁青，王菁华，尹莉芳，秦超，韩晓鹏(中国药科大学药学院药剂系，南京 210009)

    心力衰竭(heart failure，HF)是由心室充盈或射血的任何结构或功能受损所致的一种复杂的临床综合征[1]。心力衰竭是一类患病率高、再住院率高、死亡率高的疾病，其严重影响患者的生活质量和生命，是一个日益严重的公共卫生问题。据统计，全球心力衰竭患者的数量已高达2300万，仅在美国就有约650万患者，并且大约50%的病例是射血分数降低的心力衰竭[2]。尽管目前心力衰竭的治疗有了较大的进展，但其发病率和死亡率仍非常高(患者的5年生存率为50%，10年生存率为10%)，医疗支出仍较高(全球每年用于心力衰竭上的费用为1080亿美元，2012年美国用于心力衰竭的费用约为300亿美元[3])。沙库巴曲缬沙坦钠(sacubitril/valsartan，LCZ696)是由诺华制药公司开发的治疗慢性心力衰竭的创新药物，与依那普利相比，其使心血管疾病死亡率和首次住院率降低了20%，是首个也是唯一一个较标准治疗显著改善心力衰竭患者预后的药物[4-5]。2015年7月沙库巴曲缬沙坦钠通过FDA和欧盟审批上市，于2017年和2020年进入中国和日本市场，目前已被各国心力衰竭治疗指南推荐为慢性心力衰竭的一线治疗药物。

    LCZ696由沙库巴曲和缬沙坦按物质的量1∶1共结晶形成，是FDA批准的第一个药物共晶体，有效提高了缬沙坦的生物利用度[6]。LCZ696具有同时阻断血管紧张素受体和抑制脑啡肽酶的双重作用机制，沙库巴曲(AHU377，前药)可由酯酶快速代谢为活性成分脑啡肽酶抑制剂(LBQ657)，起到排钠利尿、舒张血管等作用；缬沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂，起到改善水钠潴留、减轻心脏负荷等作用[7-8]。2017年沙库巴曲缬沙坦钠片(Entresto，诺欣妥)全球销售额为5.07亿美元，2018年全球销售额为10.28亿美元，处于飞速增长期，临床需求量大。目前仅有原研厂家诺华上市的普通片剂型，规格分别为50 mg、100 mg和200 mg，日服2次。而慢性心力衰竭患者需长期服药，给药顺应性差，且其临床试验表明患者服用该药物后有低血压、高血钾等不良反应。因此将沙库巴曲缬沙坦钠制备成日服一次的缓释骨架片，可在体内缓慢平稳的释放药物，从而有效避免血压过度波动，发挥最佳治疗效果。

    1 试药与仪器

    1.1 试药

    沙库巴曲缬沙坦钠原料药(含量：100.8%，山东四环药业股份有限公司)；羟丙甲基纤维素(HPMC)、聚氧乙烯(PEO N60K)、欧巴代ambⅡ薄膜包衣预混剂(卡乐康包衣技术有限公司)；羟丙基纤维素(HPC MXF ......