程靖，周小杰(.黄山市产品质量检验研究院 黄山市药品不良反应监测中心，安徽 黄山 245000；2.浙江中医药大学中医药科学院，杭州 30053)

    肿瘤严重危害人类健康，国际癌症研究机构(IARC)发布的数据显示，2018年全球新增癌症病例约有1810万例，肿瘤导致死亡病例约960万例，预计到2030年，年新增病例数将达2360万[1]，因此，寻找预防和治疗肿瘤的有效药物至关重要。小檗碱是一种从黄连、黄柏等中草药中提取分离的小分子异喹啉生物碱，对消化系统、心血管系统、神经系统等疾病具有广泛的药理活性[2]。虽然小檗碱在临床治疗肿瘤鲜有报道，但是大量的体内动物和体外细胞研究证实，小檗碱对胃癌[3]、乳腺癌[4]、膀胱癌[5]、肝癌[6]及其他肿瘤[7]均具有显著的抗肿瘤作用，是一个潜在的抗肿瘤药物，但目前对小檗碱抗肿瘤的作用机制研究仍不明确，本文拟从小檗碱对细胞周期和凋亡、细胞自噬的调节、肿瘤细胞的侵袭和转移的抑制、肿瘤微环境、microRNA表达的调节、端粒酶活性以及肠道菌群的调节等方面，探讨小檗碱的抗肿瘤作用机制。

    1 小檗碱对细胞周期的调节

    正常细胞转变成肿瘤细胞与细胞周期密切相关[8-9]，细胞周期受细胞周期蛋白(Cyclin)和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的调节，肿瘤细胞始终处于增殖状态不能进入静止期。研究表明小檗碱可调节细胞周期抑制肿瘤细胞增殖，Sakaguchi等[10]在研究中分别用1 μmol·L-1和10 μmol·L-1的小檗碱处理乳腺癌MCF7细胞和非致瘤性上皮MCF12A细胞，发现小檗碱能通过增加p53蛋白表达减少CDK抑制蛋白(CDKI)p21的表达，从而抑制这两种细胞系的细胞增殖，使其停滞于G0/G1期。用X线与小檗碱联合处理HepG2细胞，发现小檗碱可增加肿瘤细胞的氧化应激，减少线粒体的ATP水平，显著抑制细胞增殖，有很好的G2/M阻滞作用[11]。王佳豪等[12]研究认为小檗碱可以显著抑制肠癌Caco-2细胞增殖，其作用机制可能与阻滞细胞周期于G2/M期从而诱导细胞凋亡有关。在MDA-MB-231乳腺癌细胞中，小檗碱能够下调修复交叉互补基因1(XRCC1)的表达，使细胞停滞于S期，并诱导DNA断裂，增加肿瘤细胞对化学疗法的敏感性[13]。Xiao等[14]研究表明小檗碱是通过抑制Cyclin D1和Cyclin E1的表达将A549肺癌细胞周期阻滞在G1期，小檗碱还可以抑制Rb蛋白的磷酸化，从而阻止转录激活因子E2F从Rb上解离 ......