阎成炟，郭崇真，张东虎，赵凌霄，林建阳*(1.中国医科大学附属第一医院药学部，沈阳 110001；2.中国医科大学药学院，沈阳 110122)

    糖尿病是一种以高血糖为主要临床特点的常见的慢性内分泌性疾病。国际糖尿病联盟的数据显示，2015年全球糖尿病患病率为8.8%，预计2040年成人糖尿病患病率将上升到10.4%[1]。在我国成年人中，糖尿病的患病率高达11.6%[2]，而其中占比非常高的便是2型糖尿病。2型糖尿病，即非胰岛素依赖型糖尿病，是糖尿病最常见的类型，占所有糖尿病病例的90%以上[3]。控制餐后血糖是治疗2型糖尿病的关键。

    α-葡萄糖苷酶抑制剂可以抑制小肠刷状缘上的α-葡萄糖苷酶对碳水化合物的转化，从而延缓葡萄糖吸收，降低餐后血糖，在全球被广泛应用于2型糖尿病的一线治疗[4]。此外，除降糖活性，α-葡萄糖苷酶抑制剂还被发现与肿瘤转移[5]、干扰宿主细胞的N-寡糖链生物合成以阻止病毒复制有关[6]。α-葡萄糖苷酶抑制剂具有起效快速且安全性高的特点。目前，在临床上使用的上市药物主要是阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)和米格列醇(miglitol)。传统上对于α-葡萄糖苷酶抑制剂的开发与研究大多基于其拟糖骨架结构，例如亚胺糖、硫糖、二糖等结构[7-8]。然而，传统的研究开发面临着诸多问题，比如活性差、自然丰度低和立体化学过于复杂等[9]。因此，对于非糖α-葡萄糖苷酶抑制剂的开发具有广阔前景[10-11]。

    根据前期报道[12]，将苯磺酰胺查尔酮结构整合到苯并吡喃中，设计得到的3-[4-(苯基磺酰胺)苯甲酰]-2H-1-苯并吡喃-2-酮结构，具有成为非糖α-葡萄糖苷酶抑制剂的巨大潜力。在前期研究中，该系列化合物中体外活性最强的化合物YG-18(如图1)的半数抑制浓度(IC50)为(0.014±0.003)μmol·L-1，高于阳性对照药物阿卡波糖。为了探究该药物在体内的降低糖负荷后的血糖药效和作用机制、药物与酶活性部位可能的相互作用模式与安全性，本研究考察了该系列化合物中的YG-18在正常大鼠体内对蔗糖和葡萄糖负荷后的影响，并通过分子模拟分析研究了其对α-葡萄糖苷酶的抑制行为。最后，根据OECD急性毒性实验指导原则[13]观察了该药物单次口服4 h、48 h和14 d的毒性反应、脏器情况和存活状态的急性经口毒性。 ......