莫诺兰，丁丽娟，郭子右，刘玉娟，李鑫，梅凯，李婷婷，吴清(北京中医药大学中药学院，北京102488)

    丹骨方由丹参、骨碎补等药材组成，其临床剂型为汤剂，对骨质疏松的防治疗效好，然而汤剂存在服用口感差，服用量大，难以保存、运输等问题[1]，限制了其推广生产。为了更好地服务于患者，本课题组拟改良丹骨方剂型。颗粒剂既保留了汤剂的综合疗效、易吸收、显效快的优势[2]，又具备了成药便于服用，易保存、携带的特点[3]。将丹骨方由汤剂改良为颗粒剂能保留疗效，易于服用，从而增加患者的服药依从性，更有利于大规模生产使用。

    课题组前期已确定丹骨方的提取纯化工艺[4]，在进行成型工艺研究时发现目前颗粒剂成型工艺考察时多使用单因素试验形式考察[5]，评价指标仅采用成型率佐以吸湿率或休止角[6]，考察方法和评价指标均较简单和片面，忽略了不同辅料配比和工艺参数变化对颗粒中有效成分含量及不同物理性质的影响，无法全面控制颗粒剂质量。

    为了全面提高颗粒剂成品质量，使颗粒剂的化学性质和物理性质在一定程度上达到最优，本试验选择化学指标结合物理指标，使用三个试验设计(design of experiment，DOE)方法：D-optimal试验进行最优混合辅料配比考察；Plackett-Burman试验从所有变量中筛选出关键因素；Box-Behnken试验对筛选出的重要因素进行参数优化。对DOE评价指标进行方差分析，确定有显著差异的关键评价指标，剔除无显著差异的评价指标，将有显著差异的关键评价指标进行标准化，对标准化后的数据进行综合评分，使用Design-Expert 软件对各综合评分进行模型拟合与分析，得到最优辅料配比、关键因素和最优参数，最终优选出丹骨颗粒的最佳成型工艺，获得安全有效、均一稳定的颗粒剂成品。

    1 材料

    DT-1001A型电子天平(金羊天平仪器厂)；BZF50型真空干燥箱(上海博讯公司)；FW-200型高速万能粉碎机(北京科伟永兴一起有限公司)；药典筛(浙江上虞市纱筛厂)；Ultimate 3000高效液相色谱仪(VWD-3100紫外检测器、美国赛默飞公司)；Agilent zorbax SB-C18色谱柱(4.6 mm×250 mm，5 μm，美国安捷伦公司)；KQ-300V DE双频数控超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)。

    丹参(批号：181108002)、烫骨碎补(批号：181129006)[北京仟草中药饮片有限公司，由北京中医药大学中药学院刘春生教授鉴定为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhizaBge.的干燥根和根茎及水龙骨科植物槲蕨Drynaria fortunei(Kunze)J.Sm.的干燥根茎；炮制品均符合《中国药典》2020年版标准]；可溶性淀粉(批号：20160817 ......