杨锦昱，谢锦珊，白菁钰，周宏磊，程迪，朱维平*(.华东理工大学药学院制药工程系，上海0037；.华东理工大学药学院 药物化工研究所，上海市化学生物学重点实验室，上海 0037)

    随着人们生存环境的变化和生活压力的增大，肿瘤的发病率和病亡率逐年增加。根据《2018年全球癌症统计》的报道，有1810万癌症新病例和960万癌症死亡病例[1-2]。

    恶性肿瘤存在易复发、易转移和易产生耐药性的特点[3]，导致其临床治疗难度较大。手术、放疗和化疗对肿瘤起到一定的治疗效果，但它们也会对人体产生伤害。目前，靶向给药系统凭借其定位浓集、高效低毒的作用特点成为了研究热点。其中纳米级的靶向给药系统，包括聚合物胶束、脂质体、碳纳米管和树枝状聚合物等(见图1)，能增加药物溶解性、改变药物体内分布、提高药物靶向性，从而提高治疗效果，降低不良反应发生率。但由于其体内稳定性差、肿瘤部位蓄积少、肿瘤穿透性差、细胞摄取率低和药物释放不完全，纳米递药系统仍需不断完善，以满足临床需求[4]。

    图1 用于癌症治疗中药物输送系统的不同类型的纳米载体Fig 1 Different types of nanocarriers for drug delivery systems in cancer treatment

    对此，研究者们根据肿瘤微环境设计了靶向纳米递药系统，以增加对肿瘤的穿透作用，提高细胞摄取，加速药物胞内释放，实现肿瘤部位的高效递药，显示出良好的治疗效果。肿瘤组织中的细胞通过多种机制协作，来维持有利于肿瘤细胞生存和发展的微环境。与正常组织相比，肿瘤组织的特征在于其独特的病理生理指标(见图2)，例如低氧或还原性微环境，细胞内高谷胱甘肽(GSH)的浓度，低pH值，酶的特异性过表达以及高活性氧(ROS)水平等，这些都可以作为前药的内源性触发因素，在不损害正常组织的情况下产生药理作用[5]。而特定的聚合物纳米载体能与特定的区域相结合，这些特定的区域通常表现出对氧化还原电位、温度、pH和光等刺激的响应，这些刺激响应性聚合物纳米载体由于具有增强疾病部位药物生物利用度的能力，在靶向药物递送应用中显示出巨大的潜力[6]。本文将对目前研究报道的一些肿瘤微环境刺激响应信号进行总结，包括肿瘤区域的乏氧、肿瘤细胞中H2O2大量积累、内涵体和溶酶体的低 pH 环境及肿瘤细胞内的高浓度GSH等 ......