王悦，黄元政，朱丹丹，廉宝平，刘潇璇(中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室，药物科学研究院高端药物制剂与材料研究中心，南京 210009)

    恶性肿瘤是威胁人类生命健康的重大疾病，肿瘤的发生和发展机制复杂，其高侵袭、易转移等特性给相应的治疗及药物研发带来了巨大的挑战。小分子药物因其结构相对简单、价格低廉且结构体系庞大，一直在抗肿瘤药物开发和肿瘤的临床治疗中占据着重要的地位[1-2]。然而，小分子抗肿瘤药物的研发往往伴随着漫长的试验周期和巨大的淘汰比例，而临床上的小分子抗肿瘤治疗药物又通常存在诸如水溶性差、选择性差、毒性大或多药耐药等缺陷[3-5]。面对新化学实体的研发困境，利用前药策略对已上市药物进行二次开发或对临床试验药物的缺陷进行改进成为了抗肿瘤药物研发的新热点。

    近年来，随着纳米技术在肿瘤药物递送领域的不断发展，高分子前药策略受到了越来越多的关注。与传统的小分子前药设计理念不同，高分子前药策略利用特异性连接臂将具有一定尺寸的高分子载体与活性药物共价偶联，并通过调控其组装行为和靶部位药物释放性能来构建纳米级前药。此策略可以有效结合前药策略和纳米给药技术的优势，增加药物体内循环稳定性，通过高通透性和强滞留效应[6](enhanced permeability and retention effect，EPR 效应)提高药物在肿瘤组织的富集能力，进而突破小分子药物在肿瘤治疗过程中面临的诸多瓶颈，提高治疗效率。

    目前，可用于前药构建的高分子材料种类繁多、性质各异，其中，树形分子因其独特的结构和性能被广泛关注。树形分子是一类具有树枝状结构的大分子，一般由核心、分支单元和末端基团三个部分组成，并以分支单元的增长次数表示其代数(一般表示为Gn)[7]。与其他用于前药构建的聚合物相比，树形分子高度可控的制备途径使其具有精确的分子结构和尺寸[8]；同时，树形分子本身较小的纳米尺寸使其具有良好的肿瘤组织渗透性[9]；此外，树形分子还通过高度支化的方式在表面引入了丰富的可修饰基团，这些表面基团不仅为键合活性药物或其他功能性修饰提供了基础平台[10]，还使得树形分子具有多价效应，进一步将表面的功能性协同放大。在开发的各类树形分子中，以聚酰胺-胺类[Poly(amidoamine)，PAMAM]和肽类树形分子(peptide dendrimers)为代表的聚酰胺类树形分子是目前树形分子前药设计中应用最为广泛的结构类型。其中，部分研发的聚酰胺类树形分子及以其作为载体开发的前药已进入临床应用或正在进行转化[8]。例如，第一个基于聚赖氨酸(PLL)树形分子的药物SPL7013(VivaGel)已经在澳大利亚和欧盟批准上市用于治疗细菌性阴道病[11]；此外 ......