王婷，宋沧桑*，李兴德，张阳，张函舒，王国徽(.昆明市第一人民医院药学部，昆明650000；2.大理大学药学院，云南 大理 67000)

    抗肿瘤药甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)干扰叶酸正常代谢，用于急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)的巩固化疗。大剂量甲氨蝶呤(high dose methotrexate，HD-MTX)能有效抑制肿瘤细胞繁殖，治疗效果显著，但其毒性反应的发生也随剂量增加而增加，患者在治疗过程中往往会因为毒性反应而减少剂量或者停止用药，导致ALL 复发或死亡率增加。造成毒性反应的因素有给药途径、输注时间、合并用药、体质量、给药剂量、患者生理病理状况和药物相关基因多态性[1]。基因多态性主要影响MTX 代谢、转运和作用靶点[2]，在不同患者使用相同剂量的MTX 时，可能会导致毒性反应的不同。个体化差异是毒性反应类型和程度差异发生的原因之一。鉴于此，笔者查阅国内外相关文献，结合药物基因组学分析各相关基因多态性与MTX 化疗期间毒性反应之间的关联性。

    1 MTX 代谢相关的基因多态性

    1.1 亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrof olate reductase，MTHFR)

    MTHFR基因位于1p36.6，编码区长1980 bp，包含11 个外显子和10 个内含子，是调节细胞内叶酸代谢的关键酶，MTHFR 催化5，10-亚甲基四氢叶酸不可逆地还原为5-甲基四氢叶酸。C677T 位点的突变使丙氨酸被缬氨酸代替，导致酶活性降低[3]。HD-MTX 治疗的患者中，MTHFRC677T 突变纯合TT 基因型发生毒性反应的风险是野生基因型的12 倍(TTvsCC：OR＝12.2，95%CI＝2.54～58.9，P＝0.001)，其中中性粒细胞减少、肝毒性和胃肠道毒性的发生显著升高(P<0.05)[4-5]。Frikha 等[6]纳入35 名患者以评估MTHFRC677T 基因多态性对其MTX 化疗相关毒性的影响，结果发现CT 基因型发生肝毒性的风险比CC 型更高(OR＝13，P＝0.002)。Chae 等[7]分析了117 名ALL 患儿在HD-MTX 治疗337 个周期后相关毒性反应与MTHFR677CC 多态性之间的关系，结果发现TT 基因型相较于CC、CT 基因型患者黏膜炎的发生率更高(P＝0.0273)。有研究进一步证明，携带突变基因的患者发生黏膜炎和腹泻的风险更高[8]。但也有研究指出，MTHFR677CC 基因型使患者血液毒性的风险增加了4.5 倍(OR＝4.5 ......