杜思颖，欧阳华(.重庆市人民医院，重庆 40004；2.厦门大学附属中山医院，福建 厦门 36004)

    类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种常见的慢性炎症性疾病，以侵蚀性和对称性多关节炎为主要临床表现，与全身性自身免疫相关。若未得到及时有效的控制，不仅会累及患者心脏、肺等其他器官，还会致残、致畸，病情严重者可导致死亡[1]。目前，我国RA 患者已高达500 万人，给个人、家庭和社会都带来巨大负担[2]。甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)于1948年发现，最初以大剂量(高达1 g)治疗急性白血病等癌症用于临床[3]。1985年开始以低剂量(5～25 mg/周)用于RA 的治疗，显示出良好的疗效和安全性，成为国内外治疗RA 的首选药物[4-7]。

    然而，RA 患者对MTX 的临床反应表现出显著的个体差异，超过1/3 的患者治疗无效，10%～37%的患者因不良反应而终止治疗[8]。MTX 起效较慢，一般在治疗3 个月后方显现出明显疗效。因此如何在RA 早期合理地使用MTX，并预测其有效性和安全性，是目前亟待解决的问题。本文对小剂量MTX 在RA 中的药动学、胞内代谢途径、临床反应、治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM)以及相关基因多态性的研究进展进行综述，以期找到能够预测MTX 早期疗效和不良反应的标志物，实现RA 患者的个体化治疗。

    1 药动学

    MTX(4-氨基-10-甲基叶酸，结构式见图1)是叶酸的一种修饰形式，分子中有两个羧基，在生理条件下几乎完全解离。由于其亲水性，MTX 不太可能通过简单扩散方式穿过体内的生物膜，而是参与了一个载体介导的运输系统，用于肠道吸收、组织分布和肾脏排泄[9]。

    图1 甲氨蝶呤及其主要代谢物的化学结构Fig 1 Chemical structure of methotrexate and its main metabolites

    小剂量MTX 经口服后，在空肠近端被迅速吸收，在肠道细菌的作用下有小部分代谢为2，4-二氨基-N10-甲基蝶酸(DAMPA)，DAMPA 的量不到MTX 给药剂量的5%[10]。然后大部分MTX以原形通过肝门静脉到达肝脏，其中约10%的MTX 在醛氧化酶的作用下代谢为7-OH-MTX；其余MTX 通过下腔静脉到达血液 ......