杨中兴，贺岩，杨龙，陈建超*，孙铁民*(.沈阳药科大学基于靶点的药物设计与研究教育部重点实验室制药工程学院，沈阳 006；.北部战区总医院药剂科，沈阳 0840)

    糖尿病是一种慢性代谢性疾病，特征为患者的血糖长期高于标准值。当胰腺产生不了足够的胰岛素或者人体无法有效地利用所产生的胰岛素时，就会出现糖尿病。糖尿病主要分为1 型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)和2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)，T1DM 好发于青少年，主要是因为胰岛β细胞产生胰岛素不足导致的，有明显的临床症状，例如多饮、多尿、多食等[1]。T2DM 主要发生在中老年人中，比T1DM 更加常见，约占糖尿病的90%～95%，主要是由于胰岛素抵抗(胰岛素调控葡萄糖代谢能力)或胰岛素分泌不足导致，一般无明显的临床症状[2]。随着时间的延长，糖尿病会严重损害人体的心脏、血管、神经等健康系统。根据国际糖尿病协会预测，至2030年全球成人糖尿病数量将增加至5.52 亿，每年花费将近8250 亿美元，已成为全球威胁人类健康的三大慢性非传染性疾病之一[3-5]。

    目前，已有众多药物可以用于糖尿病治疗，如胰岛素类似物、双胍类、磺酰脲类、格列奈类[6]。然而，传统降糖药物存在一些不良反应，如胰岛素类、磺酰脲类、格列奈类药物使用不当会引起低血压，双胍类药物易引起乳酸性酸中毒等[7]。这些不良反应均会影响糖尿病的治疗，因此迫切需要开发新型降糖药物来满足患者的需要。

    钠-葡萄糖协同转运蛋白(sodium-glucose cotransporters，SGLTs)是一类在小肠和肾脏中表达的葡萄糖转运蛋白，其主要功能是介导葡萄糖的跨膜运输，已被美国食品和药品监督管理局批准为一类新型降糖药物，受到了各界广泛关注[8]。目前，人体已发现6 种SGLT 亚型，分别为SGLT1、SGLT2、SGLT3、SGLT4、SGLT5、SGLT6[9]。其中，对SGLT1 与SGLT2 两种亚型研究较深(见图1)。SGLT1 主要表达于小肠刷状缘和肾近曲小管的S2、S3 节段中，负责在肠腔中转运葡萄糖，重吸收肾近曲小管未被SGLT2 重吸收的10%葡萄糖[10]。SGLT2 主要分布在肾近曲小管S1 部位，完成约90%葡萄糖的重吸收[11]。SGLT1 和SGLT2的共同作用使尿液中的葡萄糖含量较少，若抑制SGLT1 和SGLT2 靶点，则可以减少小肠、肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖可以通过尿液排出体外，从而达到降低葡萄糖阈值效果 ......