王艳，袁梦，夏毓龙，曹杰，柯学(中国药科大学药学院药剂系江苏省纳米药物制备与生物学评价公共服务中心，南京 210009)

    双螺杆挤出制粒(TSG)是在外加黏合剂或者润湿剂的条件下，利用双螺杆挤出机对粉体进行湿法制粒的工艺[1]。双螺杆挤出机利用不同形状的模块元件进行组装，形成不同区域，可以实现物料的输送、挤压、捏合与剪切，从而制备出颗粒。TSG 的一般过程如图1所示。首先，物料通过喂料口进入输送区，绕两根螺杆呈螺旋“∞”形沿轴向向前输送，蠕动泵向C1 区泵入黏合剂/润湿剂，在此处形成结构松散、粒径较大的润湿团块[2]；团块被推进到C2 区，此处的捏合块对润湿团块进行剪切、压缩和反复捏合，形成粒径较小、密度和硬度较大的颗粒[3-4]；随后进入C3 区，由于颗粒表面被黏合剂/润湿剂润湿[5]，故可以黏结少量细粉，颗粒粒径增大。进入C4 区域后，颗粒再次受到捏合块的剪切、压缩和捏合作用，颗粒粒径变小、密度和硬度进一步增大，最终经过C5 区域的在线烘干后离开腔体。不同挤出机的模块区域有所不同，一般过程大致如此。

    与传统的湿法制粒技术相比，该工艺具有可连续式生产、药品质量可控、提高处方灵活性、减少原料药损耗以及利于产品放大生产等诸多优点[3]。因此近年来愈发受到制药企业的关注。

    双氯芬酸钠是非甾体抗炎药的典型代表药物，常用于各类轻中度急慢性疼痛的治疗[6]。其主要不良反应发生在胃肠道，表现为恶心、腹泻、腹痛、便秘、胃不适等，其中少数患者可出现胃溃疡、十二指肠溃疡、胃黏膜出血、穿孔等[7]。目前口服市售产品主要为肠溶片、肠溶胶囊、缓释片、缓释胶囊。其中肠溶制剂多数是通过片芯或微丸包肠衣的方式来降低药物的不良反应[8-10]，工艺复杂、成本较高。故本文以双氯芬酸钠为模型药物，以Eudragit 肠溶性材料[11]为主要辅料，考察TSG 技术制备双氯芬酸钠颗粒的可行性，而后压制成片，通过溶出和体内药效学分析自制制剂是否能实现在胃内不溶、肠内释放的效果，以期在不进行肠溶包衣的情况下实现药物肠溶。

    1 材料

    1.1 试药

    双氯芬酸钠原料药(纯度≥99%，河南明哲生物科技有限公司)；双氯芬酸钠肠溶片(商品名：扶他林，规格：25 mg，批号：X1195，北京诺华制药有限公司)；吲哚美辛(纯度≥99.8%，大连美仑生物科技有限公司)；Eudragit L100-55、Eudragit L100(赢创德固赛中国投资有限公司)；乳糖(Granulac 200，德国美剂乐公司)；无水乙醇(上海泰坦科技股份有限公司)；微晶纤维素(VIVAPUR 101 ......