张偲偲，余佳，曾晓萍，梁光义，孟雪玲，徐必学*(1. 贵州医科大学 省部共建药用植物功效与利用国家重点实验室，贵阳 550014；2. 贵州医科大学药学院，贵阳 550025；3. 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室，贵阳 550014)

    喹啉及其衍生物是一类非常重要的氮杂环化合物[1]，具有多方面的生物活性，如抗疟疾[2-3]、抗菌[4-6]、抗炎症[7]、抗惊厥、降压、抗糖尿病、抗肿瘤[8-9]等，在制药工业中应用广泛。马来酸来那替尼和马来酸吡咯替尼都是喹啉类酪氨酸激酶抑制剂，它们均是通过阻止表皮生长因子受体的信号通路转导，来达到抗肿瘤的目的[10]。有研究表明喹啉作为抗肿瘤药物时，其母核3位氰基可以与水分子结合，该水分子可以充当药物和酶之间连接的桥梁从而发挥药效，Li等[11]采用硝基替代氰基，也获得具有良好抗肿瘤活性的化合物，且硝基在抗肿瘤药物中应用广泛[12]。醛氧化酶(aldehyde oxidase，AOX)是存在于哺乳动物细胞质中的一类含钼-黄素蛋白，具有广泛的底物特异性，可催化醛类及含氧、含氮杂环类化合物的氧化反应[13-16]。由于AOX的氧化作用，在体内代谢过程中，2-位无取代喹啉类药物易被氧化成2-喹啉酮类化合物，此类化合物易结晶沉淀而引起肾脏毒性[17-18]。

    由于氟原子具有最强的电负性(4.0)和很强的C-F键等特殊性，使得含氟化合物在许多领域，特别是在医药领域得到了广泛应用[19]，通过引入三氟甲基(-CF3)取代基能显著改变原化合物的化学稳定性、亲脂亲油性、生物膜通透性、体内代谢稳定性及其与生物蛋白酶结合的能力等[20]。如为改善奎宁2-位易被氧化失活的问题，研究人员在2-位引入CF3，从而发现了代谢阻滞剂甲氟喹，其不良反应大大减小，活性更强(见图1)。

    图1 来那替尼、吡咯替尼、奎宁、甲氟喹和拟合成的目标化合物结构式Fig 1 Structural formula of neratinib，pyrotinib，quinine，mefloquine and target compounds

    结合三氟甲基取代的优点和喹啉母核作为抗肿瘤药物这一优势结构，本文设计合成了一系列2-三氟甲基-3-硝基-喹啉-4-胺衍生物(见图2)，并以阿霉素为阳性对照，采用MTT法[21]测试目标化合物对乳腺癌细胞(MDA-231)、前列腺癌细胞(LNCAP)、人肺癌细胞(A549)、前列腺癌细胞(PC3)的体外抑制活性 ......