关元宙，王玉洁，梁毅(中国药科大学国际医药商学院，南京 211198)

    人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)是具有跨膜酪氨酸激酶受体的蛋白，其过量表达与肿瘤细胞的发生、进展及预后效果密切相关，曲妥珠单抗(trastuzumab)是一种人源化单克隆抗体，可与HER-2特异结合产生抗肿瘤作用[1]。该药商品名为赫赛汀，由Roche研制，最早于1998年获美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准上市，目前在我国已获批3项针对HER-2阳性患者的适应证，包括早期乳腺癌(early breast cancer，eBC)、转移性乳腺癌(metastatic breast cancer，mBC)及转移性胃癌的治疗[2]。赫赛汀2019年全球销售额达60亿美金[3]，其专利分别于2014年及2019年在欧洲及美国失效，巨大的经济利益吸引了约20家生物制药研发企业开展曲妥珠生物类似药的研发，其中不乏Amgen、Pfizer等跨国药企，还有Celltrion、复宏汉霖等新兴生物药企，目前已有8个曲妥珠单抗生物类似药在各地获批，仍有大批候选药处于药学及临床研究阶段。

    鉴于曲妥珠单抗生物类似药临床研发日趋火热，本文整理了主要国家及地区生物类似药研发法规体系，同时归纳曲妥珠单抗生物类似药临床有效性比对试验的设计要点，以期为该类试验提供合理设计策略。

    1 主要国家及地区生物类似药法规概况

    2005年欧盟药品管理局(European Medicines Agency，EMA)通过了生物类似药上市许可申请指导原则，2009年美国通过的《生物制品价格竞争及创新法案》则加速了生物类似药研发浪潮。2015年国家药品监督管理局药品审评中心(Center for Drug Evaluation，CDE)发布了《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》，为我国生物类似药研发提供技术指导及审评标准。各地法规及指导原则虽有细微差异，但大体上均覆盖生物类似药研发基本原则、药学研究、临床前研究、临床研究、上市后监测及适应证外推等内容 ......