姜宏宇，王翰洵，王健*(. 沈阳药科大学制药工程学院，沈阳 006；2. 东北制药集团股份有限公司，沈阳 0027)

    呋塞米(furosemide)， 化学名称为4-氯-2-[(2-呋喃甲基)氨基]-5-磺酰氨基苯甲酸，是一种强效速效类利尿药，通过抑制肾小管髓袢升支粗段对NaCl 的主动重吸收，排出大量接近于等渗的尿液[1]。呋塞米主要用于各种水肿，且能预防肾功能衰竭，对高血压也有一定治疗效果[2]。

    呋塞米的制备过程中，以2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸为原料，在碱性条件下形成钠盐后，和糠胺于130℃反应生成呋塞米钠盐(见图1)。再经过乙醇精制后，酸化得到呋塞米。但是该工艺制备的呋塞米粗品会生成微量杂质2-氨基-5-氨磺酰基-4-氯苯甲酸(美国药典杂质B，欧洲药典杂质C，本文简称杂质B，见图2)。在原料糠胺的制备中，常用到甲醇的氨溶液，且氨分子在糠胺精制过程中因溶解度高，沸点低而难以被彻底除去，因此氨分子作为糠胺中的杂质被带入到呋塞米的合成中。在呋塞米的合成过程中，碱性条件下羧酸基团的氢离子被电离，产生负电中心，对糠胺和氨分子均具有位置限定作用，另外，磺酰胺基和羧基的钝化作用使得羧基的临位氯容易离去。这些因素导致杂质B 不可避免地出现在产物中。另一方面，呋塞米结构稳定性较差。在贮存、制剂生产过程中，呋塞米受到光照、加热及酸性等条件易被降解成产物B，因此呋塞米应在避光，阴凉处保存，同时对该降解杂质的检测方法也有大量报道[3-5]。相比于其他仅在生产和贮存过程中可能产生的杂质[如2，4-二氯-5-氨磺酰基苯甲酸、2-氯-4-(2-糠氨基)-5-氨磺酰基苯甲酸、2，4-双(2-糠氨基)-5-氨磺酰基苯甲酸等]，呋塞米在进入体内后，杂质B 也作为人类体内代谢产物出现[6-7]。该杂质在体内可能会与某些蛋白靶标发生结合，进而引发药品的不良反应[8]。

    图1 呋塞米的工业合成路线Fig 1 Industrial synthetic route of furosemide

    本文通过计算化学方法 ......