周杨，朱俊博，李向阳，2*(. 青海大学医学院，西宁 8000；2. 三江源生态与高原农牧业国家重点实验室，西宁 8006)

    高原地区具有低气压、低氧、低湿度、低温、昼夜温差大、强紫外线等特殊环境特征，其中低氧对高原地区人类生命活动的影响最为显著。20世纪80年代以来，许多学者开始关注高原低氧条件下机体内药物代谢的变化，在缺氧环境中，人体会产生一系列生理性甚至病理性变化，影响药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，导致药动学特征发生改变[1-3]。另外，药物进入机体后，能够在各种酶的催化下进行代谢，生成结构相近的代谢产物。高原低氧条件下，代谢产物量的变化对于代谢产物安全性评价带来了新的思考。近年来，进入高原旅居人群越来越多，然而目前缺乏高原地区临床用药的指导建议，用药剂量与频次还是遵循平原地区的经验与建议，导致其合理安全用药无法得到保障。另外，平原地区确定的代谢产物安全性评估的数据在高原地区也会发生变化。因此，开展高原药物药动学研究，为高原人群合理安全用药提供理论支持成为高原药学和药物代谢研究的热点。本文综述了药动学参数在低氧下的变化，提出了高原地区需要对药物代谢产物安全性进行重新评估的建议，并且为高原地区临床给药方案的调整提供了指导意见。

    1 低氧对机体药动学的影响

    随着越来越多的人意识到高原地区用药不同于平原地区，许多学者尝试将各类实验动物，比如家兔、大鼠等进行模拟低氧以及高原实地造模[4-5]，从而得到相关药动学变化数据，为高原低氧对人体内药动学参数变化提供了一定依据。

    1.1 低氧对大鼠药动学的影响

    大鼠作为最常用的实验动物，在高原缺氧实验中应用广泛。许多学者将大鼠置于低压氧舱中进行造模，从而探究模拟高原低氧对大鼠体内药物药动学的变化。Gola 等[6]研究发现，将大鼠置于海拔高度相当于7620 m 的低压氧舱处置1 d 后，布洛芬在大鼠体内的半衰期(t1/2)和平均滞留时间(MRT)显著延长了42%和51%，将造模时间延长至7 d 及14 d，发现布洛芬在大鼠体内的代谢变化趋势与前者一致，仍旧表现为MRT、t1/2及表观分布容积(Vd)增大，清除率(CL)降低[7]。将大鼠置于低氧箱(9%O2)持续低氧造模72 h 后发现，芍药苷[8]和罗红霉素[9]的峰浓度(Cmax)与浓度-时间曲线下面积(AUC)均显著降低，而MRT和t1/2变化无显著差异，同时罗红霉素在大鼠体内CL明显增加，其原因可能是药物转运体的功能在低氧条件下发生改变。本课题组通过模拟急性和慢性缺氧实验[10] ......