侯举，孙吉，欧阳丽辉，黄娟娟，何鸽飞(长沙市第一医院药剂科，长沙 410005)

    在全世界范围内，肺癌是最常见、最致命的恶性肿瘤之一。肺癌从组织学上分为小细胞癌和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，其中NSCLC 约占肺癌比例的85%～90%[1-2]。NSCLC 在分子水平上是一组异质性疾病，其中间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)与5'末端棘皮动物微管结合蛋白(echinoderm microtubule associated proteinlike 4，EML4)重排形成的EML4-ALK融合基因是NSCLC 的致癌驱动基因，也是ALK 重排最常见的融合基因[3]。在中国NSCLC 患者中ALK融合基因突变率占3.3%～11.6%。ALK 阳性的NSCLC 患者大多年轻(中位年龄52 岁)、不吸烟或轻度吸烟，不同地理位置的发病率无显著差异，而且晚期ALK 阳性的NSCLC 患者常伴有脑转移[4-6]。因此，EML4-ALK融合基因是NSCLC具有吸引力的治疗靶点。2011年上市的克唑替尼(crizotinib)是治疗ALK 阳性NSCLC 的第一个ALK 抑制剂，随后开发了抑制能力更强的二代ALK 抑制剂色瑞替尼(ceritinib)、阿来替尼(alectinib)和布加替尼(brigatinib)[7]。尽管ALK抑制剂最初有强大疗效，但随着时间的推移，大多数药物不可避免地产生获得性耐药突变和脑转移而出现肿瘤进展，大部分患者无法长期获益。在接受克唑替尼治疗的患者中，有20%～30%发生ALK 激酶结构域的二级耐药突变；在接受了第二代ALK 抑制剂的患者中，有50%～70%的患者发生了继发性ALK 耐药突变[8]。在一项前瞻性研究中，未接受过任何治疗的ALK 阳性NSCLC患者的脑转移发生率在26%～38%，真实世界的数据的研究报告中，70%～80%的患者在劳拉替尼(lorlatinib)治疗前有脑转移[9]，劳拉替尼是一种新型的第三代ALK 抑制剂，比一、二代ALK抑制剂有更高的全身和颅内疗效，且几乎对所有已知的ALK 耐药单突变均有效[10-11]。2018年相继在日本和美国获批上市，2019年在欧盟获批，2020年2月在中国香港获批上市[12-14]。本文对劳拉替尼治疗ALK 阳性的NSCLC 的临床疗效与应用、不良反应及管理、药物间的相互作用及其产生的耐药机制与应对措施进行综述，以期为临床用药提供参考。

    1 临床疗效与应用 ......