武丹，祝德秋(同济大学附属同济医院药剂科，上海 200065)

    心血管疾病(CVD)是我国城乡居民的首要死亡原因，患病人数推测为2.9 亿，且患病率和死亡率仍处于上升阶段，因此对其防治刻不容缓[1]。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)通过介导蛋白质去乙酰化调控蛋白质的功能或活性，根据与酵母中组蛋白的同源性，哺乳动物中HDACs 可以分为4 类：Ⅰ型包括HDAC1/2/3/8，仅存在于细胞核中；Ⅱ型包括HDAC4 ～7，9 ～10，可以在细胞核和细胞质中穿梭；Ⅲ型包括沉默信息调节因子2 相关酶(SIRT)，包括7 个同源类似物SIRT1 ～7，活性依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)；Ⅳ型包括HDAC11。研究表明，不同的HDACs 对于CVD 有着不同的调控作用，其中Ⅲ型HDAC SIRT1 可通过介导下游蛋白分子赖氨酸残基的去乙酰化，调控心力衰竭、心肌缺血再灌注损伤、心肌肥厚、糖尿病心肌病、动脉粥样硬化等疾病的发生发展；同时SIRT1 激动剂白藜芦醇也表现出了良好的心血管保护潜力。本文将就SIRT1 调控的信号通路在CVD 中的作用进展进行综述。

    1 SIRT1 的特征

    1987年，Rine 等[2]发现了一种能够使酵母交配型基因沉默的蛋白质，将其命名为沉默信息调节因子2(sir2)。在随后的研究中，人们相继在哺乳动物体内发现了7 种sir2 的同源基因，分别命名为SIRT1 ～7，统称为sirtuin 家族。哺乳动物的SIRT 具有不同的亚细胞定位：SIRT1 和SIRT2 存在于细胞核和细胞质，SIRT3、SIRT4 和SIRT5 存在于线粒体，SIRT6 和SIRT7 位于细胞核[3]。SIRT 是依赖于NAD+的HDAC。NAD+是SIRT 去乙酰化过程的限速酶，NAD+与NADH浓度的比值越高，SIRT 的去乙酰化酶活性越强。在NAD+存在的情况下，SIRT 通过脱去下游靶蛋白赖氨酸残基上的乙酰基发挥作用。

    SIRT 家族是衰老与寿命的调控因子，在神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病、代谢性疾病等年龄相关性疾病中发挥保护作用[4]。在sir2的7 个同源基因中，目前对SIRT1 的研究最为深入。SIRT1 在组织中分布广泛，在心脏、肾脏、肝脏、大脑、胰腺、骨骼肌的表达较高。SIRT1作用的底物除组蛋白外，还包括过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α(PCG-1α)、叉头框转录因子(FoxO)、核因子κB(NF-κB)、p53、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)等多种非组蛋白。SIRT1 的表达和活性受多种转录因子、病理应激状态调控 ......